一種高安全性注射用多烯磷脂醯膽鹼及製備方法

2023-06-19 18:21:46

專利名稱：一種高安全性注射用多烯磷脂醯膽鹼及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種高安全性注射用多烯磷脂醯膽鹼及製備方法。
背景技術：
多烯磷脂醯膽鹼(Polyene Phosphatidyl choline)是人體內不能合成的必須磷 脂，含有大量的不飽和脂肪酸(主要為亞油酸，亞麻酸和油酸等)其對肝臟有很好的保護作 用以及對受損的肝細胞有修復再生作用，是一種肝細胞膜保護劑。當患肝臟疾病時，肝臟的 代謝活力受到嚴重損傷。多烯磷脂醯膽鹼注射液可提供高劑量容易吸收利用的高能多烯磷 脂醯膽鹼，這些多烯磷脂醯膽鹼在化學結構上與重要的內源性磷脂一致，而且在功能上優 於後者。它們主要進入肝細胞，並以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，另外，這些 磷脂分子尚可分泌入膽汁。因此多烯磷脂醯膽鹼注射液具有下列生理功能(1)通過直接 影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常。(2)調節肝臟的能量平衡。(3)促進肝組 織再生。(4)將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式。(5)穩定膽汁。臨床上應用於 各種類型的肝病，如肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷(包括前驅肝昏迷)。脂肪肝 (也見於糖尿病人)。膽汁阻塞。中毒。預防膽結石復發。手術前後的治療，尤其是肝膽手 術。妊娠中毒，包括嘔吐。銀屑病，神經性皮炎，放射症候群。目前多烯磷脂醯膽鹼有膠囊 和注射液劑型，商品名易善復。其注射液中加入了防腐劑苯甲醇，使得此產品禁用於新生兒 和早產兒，且易使患者發生過敏反應。另一方面多烯磷脂醯膽鹼注射液穩定性差，貯藏溫度 必須低於8攝氏度，給藥品貯藏、運輸等帶來不便，也帶來了用藥安全的隱患。在維生素中，和肝臟有較密切關係的是B族維生素。它包括維生素B1、維生素B2、 維生素B6、維生素B12、煙酸、泛酸、葉酸等。這些B族維生素是推動體內代謝，把糖、脂肪、 蛋白質等轉化成熱量時不可缺少的物質。如果缺少維生素B，則細胞功能馬上降低，引起代 謝障礙，這時人體會出現怠滯和食欲不振。酒精性肝炎和脂肪肝等的治療，可以採用補給大 量維生素B的方法。修復肝功能紊亂時，維生素B是非常必要的。多烯磷脂醯膽鹼和維生素的複方製劑為肝得健，膠囊規格為磷脂醯膽鹼(必需 磷脂)300mg,維生素B^mg,維生素B26mg,維生素B66mg,維生素B126 u g，維生素E醋酸酯 6mg,煙醯胺30mg。注射劑規格為磷脂醯膽鹼250mg，維生素B62. 5mg,維生素B1210 u g，煙醯 胺25mg，泛酸鈉1.5mg。專利申請CN100366238C公開了一種多烯磷脂醯膽鹼粉針，其中多烯磷脂醯膽鹼 和去氧膽酸鈉的重量比為1 0.6 0.86。優選的比例為1 0.7 0.86。多烯磷脂醯 膽鹼與凍幹賦型劑的重量比為1 0. 1 4，優選為1 0. 3 2。多烯磷脂醯膽鹼在水總不能溶解，僅能分散，故需要加入去氧膽酸(或膽酸)等一 類表面活性劑來增加溶解，製備成溶液型注射劑。增溶劑用量太少，會影響凍乾產品的復 溶，但是去氧膽酸(或膽酸)鹽類物質具有溶血性，增溶劑用量太多會產生刺激性等不良反 應，且隨著增溶劑用量增加，給凍幹工藝帶來困難。根據說明書中公開的去氧膽酸鈉的安全 性試驗結果，其用量越大，不良反應發生率越高，因此需要最大限度的降低去氧膽酸鈉等增溶劑的用量。該發明最終選擇的增溶劑與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為0.7 1.2 1。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷，提供一種高安全性注射用多 烯磷脂醯膽鹼及製備方法，減少增溶劑的用量，降低了安全性隱患，同時，通過優化處方工 藝，克服了復溶的問題，在增溶劑用量減少的情況下，仍保持良好的復溶性。本發明的技術方案如下一種注射用多烯磷脂醯膽鹼，每支包含多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6,維生素B12， 煙醯胺，泛酸鈉，增溶劑，凍幹保護劑，其特徵在於，增溶劑與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為 0. 4 0. 6 1。優選為 0. 5 1。所述的注射用多烯磷脂醯膽鹼，其特徵在於，凍幹保護劑與多烯磷脂醯膽鹼的重 量比為0. 5 1 1。 所述的增溶劑為去氧膽酸，去氧膽酸鹽，膽酸，膽酸鹽中的一種或以上。所述的凍幹保護劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麥芽糖、甘氨 酸中的一種或以上。本發明提供一種注射用磷脂醯膽鹼的製備方法，包括以下步驟(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6,維生素 B12，煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，乳糖，充分攪拌使其完全溶解，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節 pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2 小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小 時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟(1)至(4)均充氮氣保護。本發明取得了良好的技術效果，與多烯磷脂醯膽鹼注射液相比，本發明去除了防 腐劑苯甲醇，消除了安全性隱患，解決了多烯磷脂醯膽鹼在常規條件下(包括貯藏和運輸) 穩定性的難題，降低了運輸成本和運輸難度。同時，本發明與已有的多烯磷脂醯膽鹼相比， 減少了增溶劑的用量，提高了安全性；並且，在較少量增溶劑的前提下，保證了產品的復溶 性。
具體實施例
實施例1
處方
多烯磷脂醯膽鹼250g
維生素B62. 5g
維生素B120. Olg
煙醯胺25g
泛酸鈉1. 5g去氧膽酸IOOg甘露醇150gpH調節劑適量注射用水適量_製成1000 支工藝過程(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6，維生 素B12，煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，甘露醇，充分攪拌，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至 7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2 小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小 時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟(1)至(4)均充氮氣保護。實施例2 處方多烯磷脂醯膽鹼250g維生素B62. 5g維生素B120. Olg煙醯胺25g泛酸鈉1. 5g去氧膽酸150g蔗糖250gpH調節劑適量注射用水適量_製成1000 支工藝過程(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6,維生素 B12，煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，蔗糖，充分攪拌，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小 時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟(1)至(4)均充氮氣保護。實施例3 處方多烯磷脂醯膽鹼維生素B6維生素B12煙醯胺泛酸鈉去氧膽酸乳糖pH調節劑注射用水_製成1000 支工藝過程(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6,維生素 B12，煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，乳糖，充分攪拌，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2 小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小
時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼>
(5)步驟(1)至(4)均充氮氣保護。
實施例4
處方
多烯磷脂醯膽鹼250g
維生素B62. 5g
維生素B120. Olg
煙醯胺25g
泛酸鈉1.5g
膽酸鈉125g
麥芽糖IOOg
PH調節劑適量
注射用水適量
125g
適量 適量
250g 2. 5g 0. Olg 25g 1.5g 125g
製成1000 支工藝過程(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6，維生素 B12,煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，麥芽糖，充分攪拌使其完全溶解，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調 節PH值至7. 5 9. 5(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2 小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小 時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟(1)至(4)均充氮氣保護。實施例5處方多烯磷脂醯膽鹼維生素B6維生素B12煙醯胺泛酸鈉膽酸鈉右旋糖酐甘氨酸pH調節劑注射用水_製成1000 支工藝過程(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6,維生素 B12，煙醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，右旋糖酐，甘氨酸，充分攪拌使其完全溶解，用氫氧化鈉或鹽 酸溶液調節pH值至7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0. 05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾 除碳，補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2 小時，以約;TC /小時的速度升溫至0°C，以5°C /小時的速度升溫至40°C，保溫乾燥約2小 時，壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟⑴至(4)均充氮氣保護。實施例6復溶性試驗考察去氧膽酸用量對凍乾粉針復溶性的影響
250g
2. 5g
0. Olg
25g
1.5g
125g
65g
65g
適量
適量
處方
權利要求
一種注射用多烯磷脂醯膽鹼，每支包含多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6，維生素B12，煙醯胺，泛酸鈉，增溶劑，凍幹保護劑，其特徵在於，增溶劑與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為0.4～0.6∶1。
2.根據權利要求1或2所述的注射用多烯磷脂醯膽鹼，其特徵在於，增溶劑與多烯磷脂 醯膽鹼的重量比為0.5 1。
3.根據權利要求1或2所述的注射用多烯磷脂醯膽鹼，其特徵在於，凍幹保護劑與多烯 磷脂醯膽鹼的重量比為0.5 1 1。
4.根據權利要求1或2所述的注射用磷脂醯膽鹼，其特徵在於，所述的增溶劑為去氧膽 酸，去氧膽酸鹽，膽酸，膽酸鹽中的一種或多種。
5.根據權利要求3所述的注射用磷脂醯膽鹼，其特徵在於，所述的凍幹保護劑為甘露 醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、麥芽糖、甘氨酸中的一種或多種。
6.一種權利要求1至5任一所述的注射用磷脂醯膽鹼的製備方法，包括以下步驟(1)溶液配製取適量注射用水，加入處方量多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6，維生素B12，煙 醯胺，泛酸鈉，去氧膽酸，乳糖，充分攪拌使其完全溶解，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節PH值 至 7. 5 9. 5 ；(2)除菌除熱原加入上述體積0.05 0. 3%的活性炭，攪拌15 30分鐘，過濾除碳， 補加注射用水至足量，經0. 22微米微孔濾膜過濾，中間體送檢；(3)無菌分裝中間體檢驗合格後，分裝於西林瓶中，半壓塞；(4)冷凍乾燥將步驟(3)所得樣品真空冷凍乾燥，冷凍至溫度-40°C以下，預凍2小 時，以約3 °C /小時的速度升溫至0 °C，以5 °C /小時的速度升溫至40 °C，保溫乾燥約2小時， 壓蓋，即得注射用多烯磷脂醯膽鹼；(5)步驟⑴至⑷均充氮氣保護。
全文摘要
本發明提供一種高安全性注射用多烯磷脂醯膽鹼及製備方法，每支包含多烯磷脂醯膽鹼，維生素B6，維生素B12，煙醯胺，泛酸鈉，增溶劑，凍幹保護劑，其特徵在於，增溶劑與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為0.4～0.6∶1。優選為0.5∶1。減少增溶劑的用量，降低了安全性隱患，同時，通過優化處方工藝，克服了復溶的問題，在增溶劑用量減少的情況下，仍保持良好的復溶性。
文檔編號A61K31/455GK101940586SQ20101026451
公開日2011年1月12日 申請日期2010年8月27日 優先權日2010年8月27日
發明者劉啟悅, 宋華先, 張佔軍, 程宇, 馬紅萍, 黃海 申請人:北京中海康醫藥科技發展有限公司