穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其製劑的製作方法
2023-06-11 21:07:21 2
專利名稱：穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其製劑。
背景技術：
穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽(又名穿琥寧)，主要成分為穿心蓮內酯，是一種具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用的藥物。其注射劑市場已有銷售。
由於穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽不穩定，在製成製劑過程中，容易有沉澱析出，導致製劑儲存時間不長，使用過程中曾出現副作用，對患者產生了一些不利的影響。
本發明在穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽的基礎上，通過形成鈉鉀鹽，解決了製劑中存在的缺陷，製備出一種副作用小，穩定性好的穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽，並將其製成注射液、粉針劑和其他劑型。
發明內容
本發明提供穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態，本發明的穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽，其化學名稱為14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鈉鉀鹽，又名炎琥寧，是純中藥經半合成後製成新形藥物，該產品有著優良的純度和溶解度。具有辛涼解表，清涼解毒功效，具有抗病毒，抗菌雙重量作用。臨床應用中未發現明顯毒副作用。質量較同類產品穩定，臨床療效好，是目前臨床上較為理想的抗病毒，抗細菌感染的中藥製劑。
本發明的炎琥寧藥物製劑，以炎琥寧或其溶劑化物或其任意的結晶形態為藥物活性成分，其在製劑中所佔重量百分比可以是0.1-99.9％，其餘為藥物可接受的載體。本發明的炎琥寧藥物製劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指製劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有炎琥寧的量為5-500mg，優選的是20-200mg。所述炎琥寧的溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本發明的炎琥寧製劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、糖漿劑、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋製劑、控釋製劑。本發明的製劑，優選的是注射劑型，如輸液劑、注射液、注射用凍乾粉針劑或注射用粉針劑等，更優選的是注射用凍乾粉針劑。
本發明的炎琥寧製劑是將炎琥寧或其溶劑化物或其有利於製劑的、具有穩定形態的任意結晶體與藥學上可接受的載體(輔料)混合在一起，製備而成的。
本發明的炎琥寧製劑，其口服給藥的片劑和膠囊通常為一種單位劑量，並含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑，可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的溼潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反覆混合可使活性成分分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的炎琥寧和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將炎琥寧溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。
用基本相同的方式製備胃腸外懸浮液，除了是將活性化合物懸浮在載體而不是將其溶解，而且在將其懸浮於無菌載體之前，用環氧乙烷對其進行消毒。表面活性劑或溼潤劑可包括在此組合物中，以利於這種活性化合物的均勻分布。
本發明的炎琥寧製劑，在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的製劑在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20劑，如1-20針或粒或片。
本發明的炎琥寧藥物製劑，以炎琥寧為藥物活性成分，此外，製劑中還可含有其他可與炎琥寧合用共同起治療作用的具有協同功效的藥物，如抗菌素、解熱鎮痛藥物、抗病毒藥物、葡萄糖溶液、生理鹽水、營養藥物等，這些藥物可與炎琥寧一起組成複方藥物製劑，增加藥物的功效。
本發明的炎琥寧凍乾粉針劑，含有重量百分比為20％-80％的炎琥寧。其製備方法為將炎琥寧的藥粉與甘露醇加水溶解製成一定的溶液，再經過脫炭、過濾、凍幹而製成的凍乾粉針劑。具體操作如取處方量的炎琥寧加80％總體積注射用水溶解，測pH，用2-4％的NaHCO3溶液調節PH至6.5～7.5，加注射用水至全量，加活性炭脫色後過濾除炭，測PH，含量，合格後，無菌過濾，澄明度合格後，灌裝，半壓塞，進箱冷凍乾燥。出箱，壓蓋，軋蓋，燈檢，包裝。該產品具有明顯的解熱、抗炎、促進腎上腺皮質功能及鎮靜作用，可促進中性粒細胞巨噬細胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒滅活試驗表明，炎琥寧對腺病毒、流感病毒、呼吸道細胞病毒有滅活作用，體外抑菌試驗揭示對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等11種細菌有抑菌作用。臨床上廣泛應用於上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎、腮腺炎、肺炎、胃腸道、泌尿道及膽道感染等症。
本發明還包括炎琥寧注射液，它是將炎琥寧加上藥學上可接受的輔料和載體製備而成，該製劑含有重量百分比為0.05-20％的炎琥寧，PH調節劑0.01％-0.3％，其他為藥物可接受的載體。其製備方法為，將炎琥寧的藥粉溶於注射用水後，以PH調節劑調節PH，脫炭、過濾、灌裝、滅菌即得。PH調節劑可以是酸性物質、也可以是鹼性物質，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、有機酸等。本發明的炎琥寧注射液可以製成多種規格的製劑產品，如輸液用的大輸液、中輸液、小輸液劑型、也可製成濃縮液，在病人輸液使加入到輸液瓶中，也可製成直接靜脈注射的注射液或肌肉注射液。
本發明還包括炎琥寧口含片，用於治療口腔局部炎症。該製劑是將炎琥寧加上藥學上可接受的輔料和載體，製備成治療咽炎的口腔局部給藥的藥物組合物，該藥物組合物含有重量百分比為25％-40％的炎琥寧，調味劑0.001％-27.9％，其餘為藥物可接受的載體。該製劑的製備方法為將炎琥寧的藥粉與調味劑混勻後，加入乳糖和甘露醇混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，乾燥，再與調味劑混合調口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片即得炎琥寧含片。該含片具有用藥方便，對急慢性咽喉炎等咽部的局部炎症起到了局部給藥的作用並具有明顯的效果，為患者提供了另外一種用藥方式的選擇；另外，炎琥寧含片還具有一般片劑易貯存、便於攜帶等優點。所述調味劑可以是糖類物質或代糖類物質，如，蔗糖、焦糖、淡焦糖、蜂蜜、乳糖、葡萄糖、甜葉菊等。
本發明的炎琥寧的製備可以通過穿琥寧與含有鈉的鹼性物質反應得到，含有鈉的鹼性物質可以是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，反應條件可以是在室溫下，在水溶液中進行，具體操作可以如1、取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液。
2、2-4％NaHCO3溶液的配製稱處方量的NaHCO3，加注射用水配成6500ml的NaHCO3溶液。
3、將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，並在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，並用NaHCO3溶液調PH至6.5-7.5範圍內，繼續通N2.測定溶液PH值，然後用注射用水定容，加活性炭脫色後過濾，澄明度合格後，灌裝藥液於凍幹盤中，冷凍乾燥，粉碎，裝桶，密封。
以下通過藥理實驗數據說明本發明的有益效果炎琥寧的體外抗病毒作用細胞毒性試驗結果和體外抗病毒試驗結果見表1表1細胞毒性試驗結果
注「-」表示細胞無毒性，1+表示細胞輕度毒性。
受試藥炎琥寧含片20mg/ml藥液可致細胞輕度園縮外，10mg/ml-1.25mg/ml藥液對HeLa、Z-HL16C細胞均無任何毒性、陽性對照病毒唑20mg/ml-1.25mg/ml藥對HeLa、Z-HL16C細胞均無任何毒性。
表2炎琥寧含片的MIC與MBC比較
以上試驗表明本發明的炎琥寧含片對235株臨床分離致病菌的體外抑菌試驗結果表明，本品體外對所試革蘭氏陽性細菌具有抑菌活力，對金黃色葡萄的MIC50、MIC90分別為5mg/ml和10mg/ml，對表皮葡萄球菌的MIC50為5mg/ml，對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、卡他布蘭氏球菌的MIC50依次為10、10、2.5mg/ml，對嗜血流感桿菌呈現出一定抑菌作用，MIC50、MIC90分別為5mg/ml和10mg/ml。
本發明的藥物製劑，特別是注射用的藥物製劑具有非常優良的特性，該製品較與之類似的產品具有穩定性好，生物利用度高，療效優異，適合大規模生產，病人依從性好，質量可控，副作用少，可抑制細菌，病毒，支原體，依原體，立次克體等病原體，該產品還可用於兒童，老年人，體弱者，愛滋病人，腫瘤病人，孕婦等。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明。
實施例1炎琥寧的製備，原料用量如下穿琥寧0.956g碳酸氫鈉 注射用 0.17g活性炭注射用 33g注射用水 9L甘露醇98g1kg1、取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液。
2、2-4％NaHCO3溶液的配製稱處方量的NaHCO3，加注射用水配成6500ml的NaHCO3溶液。
3、將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，並在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，加入甘露醇混勻，並用NaHCO3溶液調PH至6.5-7.5範圍內，繼續通N2.測定溶液PH值，然後用注射用水定容，加活性炭脫色後過濾，澄明度合格後，灌裝藥液於凍幹盤中，冷凍乾燥，粉碎，裝桶，密封。
實施例2凍乾粉針劑的製備取的200g炎琥寧加500ml約80％總體積注射用水溶解，測pH，用4％的NaHCO3溶液調節PH至6.5～7.5，加注射用水至全量，加活性炭脫色後過濾除炭，測PH，含量，合格後，無菌過濾，澄明度合格後，灌裝成1000瓶，半壓塞，進箱冷凍乾燥。出箱，壓蓋，軋蓋，燈檢，包裝實施例3注射液的製備將炎琥寧的藥粉200g溶於注射用水1800ml後，用4％的NaHCO3溶液調節PH至6.5～7.5，脫炭、過濾、加水到2000ml，灌裝成1000瓶、滅菌即得實施例4口含片的製備將炎琥寧的藥粉200g與蔗糖混勻後，加入乳糖和甘露醇混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，乾燥，再與蔗糖混合調口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片即得炎琥寧含片。
實施例5片劑的製備處方
炎琥寧的藥粉200g 微晶纖維素 200g羧甲基纖維素鈉 2.5g 硬脂酸鎂10g製法
取炎琥寧的藥粉，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃乾燥，40目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。即得約1000片片劑。
實施例6顆粒劑的製備處方
炎琥寧的藥粉80g 微晶纖維素 200g羧甲基纖維素鈉 2.5g蔗糖10g製法
取布炎琥寧的藥粉80g，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素和蔗糖混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃乾燥，40目篩整粒，裝入250袋小包。
實施例7膠囊的製備處方
炎琥寧的藥粉40g 微晶纖維素 200g羧甲基纖維素鈉 2.5g
製法
取炎琥寧的藥粉40g，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃乾燥，40目篩整粒，填充1#膠囊，即得約1000粒膠囊。
實施例8凍乾粉針劑的製備方法同實施例2注射用炎琥寧80mg處方炎琥寧880g碳酸氫鈉 300g甘露醇530g活性炭20g製成10000支實施例9凍乾粉針劑的製備方法同實施例2注射用炎琥寧80mg處方炎琥寧880g碳酸氫鈉 300g甘露醇530g活性炭20g1萬支實施例10
凍乾粉針劑的製備方法同實施例2注射用炎琥寧40mg處方炎琥寧460g碳酸氫鈉 200g活性炭20g1萬支實施例11凍乾粉針劑的製備方法同實施例2注射用炎琥寧200mg處方炎琥寧210g碳酸氫鈉 350g活性炭40g1萬支實施例12凍乾粉針劑的製備方法同實施例2注射用炎琥寧20mg處方炎琥寧240g碳酸氫鈉 100g活性炭10g
1萬支實施例13口含片的製備炎琥寧含片處方炎琥寧1200g乳糖 2000g甘露醇1200g薄荷腦2g5％PVP乙醇液 適量1萬片實施例14炎琥寧注射液處方炎琥寧800g丙二醇200ml稀醋酸5％ 適量注射用水加至 1000L1萬瓶
權利要求
1.14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽或其水合物。
2.權利要求1的鹽或其水合物的製備方法，其特徵在於，經過14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鹽和含有鈉的鹼性物質反應的步驟。
3.權利要求2的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉的鹼性物質選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
4.權利要求2的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉的鹼性物質是碳酸氫鈉。
5.權利要求2的製備方法，其特徵在於，是以水為溶劑進行的。
6.權利要求2的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟a.取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液；b.取處方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml；c.將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，並在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液調PH至6.5-7.5範圍內。
7.以權利要求1的鹽或其水合物為活性成分的藥物組合物。
8.權利要求7所述的組合物，是藥物製劑形式，是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、糖漿劑、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋製劑、控釋製劑。
9.權利要求7所述的組合物是輸液劑、注射溶液劑、注射用凍乾粉針劑或注射用粉針劑。
10.權利要求7所述的組合物，其中活性成分在製劑中所佔重量百分比是0.1-99.9％，其餘為藥物可接受的載體。
11.權利要求7所述的組合物，以單位劑量形式存在，每單位劑量中，含有權利要求1的鹽或其溶劑化物5-500mg。
12.權利要求7所述的組合物，每10000單位劑量由以下重量配比的物質製成炎琥寧200-900g碳酸氫鈉 200-400g甘露醇 300-600g活性炭 10-50g
13.權利要求7所述的組合物，每10000單位劑量由以下重量配比的物質製成炎琥寧 200-900g碳酸氫鈉 200-400g活性炭 10-50g
14.權利要求7的組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟，a、取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液；b、取處方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml溶液；c、將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，並在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，並用NaHCO3溶液調PH至6.5-7.5範圍內，繼續通N2，測定溶液PH值，然後用注射用水定容，加活性炭脫色後過濾，澄明度合格後，灌裝，冷凍乾燥。
15.權利要求7的組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟，a、取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液；b、取處方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml溶液；c、將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，並在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，加入甘露醇混勻，用NaHCO3溶液調PH至6.5-7.5範圍內，繼續通N2，測定溶液PH值，然後用注射用水定容，加活性炭脫色後過濾，澄明度合格後，灌裝，冷凍乾燥。
全文摘要
本發明涉及一種穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其製劑，由於穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽不穩定，在製成製劑過程中，容易有沉澱析出，導致製劑儲存時間不長，使用過程中曾出現副作用，對患者產生了一些不利的影響，本發明在穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽的基礎上，通過形成鈉鉀鹽，解決了製劑中存在的缺陷，製備出一種副作用小，穩定性好的穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽，並將其製成注射液、粉針劑和其他劑型。
文檔編號C07D307/58GK1557812SQ20041003952
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月6日 優先權日2004年2月6日
發明者王 琦, 周翠蘭, 王 琦 申請人:重慶藥友製藥有限責任公司