一種阿奇黴素的精製方法
2023-06-11 07:47:31 1
專利名稱：一種阿奇黴素的精製方法
技術領域：
本發明涉及阿奇黴素原料藥的精製方法。
背景技術：
阿奇黴素(Azithromycin)CAS83905-01-5，化學名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖環)氧化]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-11-[[3，4，6，-三脫氧-3-(二甲胺)-β-D-木-己吡喃糖環]氧化]-1-氧-6-十五烷氮雜-15-酮，為第三代大環內酯類抗菌藥。通過阻礙細菌轉肽過程，抑制細菌蛋白質合成而殺滅細菌。對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強抗菌作用，對呼吸道感染療效顯著。阿奇黴素生物利用度高、體內抗菌活性強、組織滲透性強、療效顯著、安全性及耐受性好。人體藥動學表明，阿奇黴素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價值。阿奇黴素現有片劑與注射劑。而製劑尤其是注射劑的外觀、穩定性及產品的純度受阿奇黴素粗品的精製方法影響較大。阿奇黴素的精製方法國內外報導較少。US0082527報導的用甲醇和水或丙酮和水常規方法精製，所得產品雜質較多，不適用於注射劑。本專利主要是通過用一種新的精製方法，除去紅黴素A等雜質，以適用於注射用。
發明內容
本發明的目的在於克服發明一種產品雜質少，外觀好且穩定的更適用於生產注射劑的阿奇黴素。
本發明的目的可通過如下技術措施來實現本發明提供了一種阿奇黴素的精製方法，包括將1重量份含雜質的阿奇黴素溶於2-8重量份，優選4-6重量份的C1-8烷基醇中，採用矽膠柱吸附，以選自N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃的有機溶劑與低級醇的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，經活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至所加醇量的三分之一，冷至室溫，加水析出固體，過濾，用水洗滌，真空乾燥，得到阿奇黴素白色晶體。
在本發明的方法中，所述C1-8烷基醇優選為甲醇或乙醇。
根據本發明的方法，使用的矽膠柱為60-120目矽膠柱，優選60-100目矽膠柱，特別是60-80目矽膠柱或80-100目矽膠柱。
在本發明的方法中，所述有機溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，優選N，N-二甲基甲醯胺。所述低級醇優選為甲醇或乙醇。有機溶劑與低級醇的比例為2-3∶1，優選3∶1。
在本發明的優選實施方案中，優選加入基於含雜質的阿奇黴素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
本發明製得的阿奇黴素穩定性外觀好，純度好，精製方法簡便，宜於工業化生產。本發明的優點主要在於除去了雜質紅黴素A，減少了臨床的副反應，適用於注射用。
具體實施例方式
實施例1.
在250ml燒杯中加入粗品阿奇黴素(含量94.2％)10克、無水乙醇100ml攪拌，溶解，用60-80目矽膠柱吸附，以N，N-二甲基甲醯胺∶甲醇＝3∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.5g活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約30ml，冷卻至室溫，加水50ml，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空乾燥的白色結晶6.5g(含量99.7％)。
實施例2.
在250ml燒杯中加入粗品阿奇黴素(含量94.2％)10克、無水乙醇80ml攪拌，溶解，用80-100目矽膠柱吸附，以N，N-二甲基甲醯胺∶甲醇＝2∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.4g活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約30ml，冷卻至室溫，加水50ml，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空乾燥的白色結晶6.0g(含量99.5％)。
實施例3.
在50L搪瓷反應釜內，加粗品阿奇黴素(含量94.2％)5kg、無水乙醇30L攪拌，溶解，用80-100目矽膠柱吸附，以N，N-二甲基甲醯胺∶甲醇＝3∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.4kg活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約10L，冷卻至室溫，加水20kg，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空乾燥的白色結晶3.1kg(含量99.4％)。
實施例4.
按實施例1所製得的阿奇黴素與US0082527報導的用甲醇和水或丙酮和水常規方法精製所得的阿奇黴素雜質比較。
雜質檢驗方法為矽膠GF254，展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝90∶9∶0.5。實驗結果顯示紅黴素A的Rf值為0.34，按實施例1精製所得產物阿奇黴素只有一個斑點，其Rf值為0.41。按US0082527報導的用甲醇和水或丙酮和水常規方法精製所得產物阿奇黴素中明顯有兩個斑點，其Rf值分別為0.34和0.41。
權利要求
1.一種阿奇黴素的精製方法，包括將1重量份含雜質的阿奇黴素溶於2-8重量份的C1-8烷基醇中，採用矽膠柱吸附，以選自N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃的有機溶劑與低級醇的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，經活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至所加醇量的三分之一，冷至室溫，加水析出固體，過濾，用水洗滌，真空乾燥，得到阿奇黴素白色晶體。
2.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述C1-8烷基醇為甲醇或乙醇。
3.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述矽膠柱為60-120目矽膠柱。
4.根據權利要求3所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述矽膠柱為60-100目矽膠柱。
5.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述低級醇為甲醇或乙醇。
6.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述有機溶劑與低級醇的比例為2-3∶1。
7.根據權利要求6所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述有機溶劑與低級醇的比例為3∶1。
8.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於所述有機溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。
9.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於將1重量份含有雜質的阿奇黴素溶於4-6重量份的C1-8烷基醇中。
10.根據權利要求1所述的阿奇黴素的精製方法，其特徵在於加入基於含雜質的阿奇黴素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
全文摘要
本發明提供一種阿奇黴素的精製方法，包括將1重量份含雜質的阿奇黴素溶於2－8重量份的C
文檔編號C07H17/02GK1629172SQ200410073819
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月3日 優先權日2004年9月3日
發明者張倉, 張文萍 申請人:南京聖和藥業有限公司