一種頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法
2023-06-11 22:11:46 1
專利名稱：一種頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢替 法，屬藥物抗生素領域。
臘的製備，尤其涉及一種頭孢替安酯鹽酸鹽的製備及純化方
背景技術：
頭孢替安(CTM)為第二代頭孢菌素，其結構式如式(I)所示，頭孢替安酯化可得到 頭孢替安酯(Cefotiam hexetil)，其結構式如式(II)所示。
權利要求
一種如式(V)的頭孢替安鹽的製備方法，其特徵在於包括頭孢替安和酸式碳酸鹽反應生成所述的頭孢替安鹽的步驟其中M為Na、K等。FSA00000275543300011.tif
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的酸式碳酸鹽選自KHC03、NaHCO3 等常用的酸式碳酸鹽；優選所述的酸式碳酸鹽與頭孢替安的摩爾比為頭孢替安酸式碳酸 鹽=1 (1 2)。
3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於頭孢替安和酸式碳酸鹽進行反 應的反應溶劑可選擇水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇中的一種或一種以上的混合溶劑， 優選水、丙酮、乙腈中的一種或一種以上的混合溶劑，最優選丙酮和水的混合溶劑，尤其是 水丙酮體積比為1 (1 5)、優選1 (2 3)的混合溶劑。
4.一種如式(III)的頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於還包括如下步驟(4)步驟(3)的酯化反應結束後，向反應液中加入還原劑水溶液/有機溶劑混合溶劑， 萃取後保留有機溶劑層；向該有機溶劑層中加入鹽酸水溶液，萃取後收集鹽酸層；然後用有機溶劑萃取鹽酸層，收集有機層萃取液。(5)將步驟(4)得到的有機層萃取液加入到結晶溶劑中進行結晶，得到結晶懸濁液；(6)步驟(5)所得結晶懸濁液經洗滌、過濾、乾燥等手段處理後得到頭孢替安酯鹽酸Τττ . ο
6.根據權利要求4-5所述製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中，1-碘化乙基環己基 碳酸酯的純化過程中採用水溶性還原劑；優選所述的還原劑可選擇硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽、 亞硫酸氫鹽等中的一種或幾種的混合。
7.根據權利要求4-6所述製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中，所述有機溶劑可選擇 乙酸乙酯，丙酮、乙腈、異丙醇，二氯甲烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優選乙酸乙酯； 所述的還原劑水溶液可選擇硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽等中的一種或幾種的混合 的水溶液，優選水溶液濃度為0. 1 lg/L，更優選0.4 0. 7g/L;所述鹽酸溶液萃取，選擇 萃取溶液pH為1 4、優選2 3。
8.根據權利要求4-7所述製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中，用有機溶劑萃取鹽酸 層之前採用鹼液將酸性頭孢替安酯鹽酸溶液洗滌至弱鹼性後，將頭孢替安酯萃取到有機溶 劑中；優選鹼液可用氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合鹼液； 優選萃取溶液pH為7 14、優選8 9。
9.根據權利要求4-8所述製備方法，其特徵在於所述步驟(5)中，所述的結晶溶劑可以 選擇乙腈、異丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶劑中的一種或一種以 上的混合溶劑，優選乙腈、異丙醇、甲醇、丙酮等溶劑中的一種或一種以上的混合溶劑；頭孢 替安酯萃取液與結晶溶劑用量體積比為1 (1 5)、優選1 (2 3)；優選頭孢替安酯 萃取液經滲濾膜除雜、並濃縮後加入到結晶溶劑中攪拌結晶；優選結晶溶液濃縮後靜置深 度結晶；更優選結晶溶液減壓濃縮至總體積的30 80%，優選50 60%;更優選靜置深度 結晶溫度-10 20°C，優選-5 5°C，結晶時間2 30h，優選10 15h。
10.根據權利要求4-9所述製備方法，其特徵在於所述步驟(6)中，步驟(5)所得頭 孢替安酯鹽酸鹽結晶懸濁液過濾所得濾餅可採用HCl溶解到結晶溶劑中形成的酸性結晶 溶劑進行洗滌；優選結晶溶劑可以選擇乙腈、異丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲 烷、乙醚等溶劑中的一種或一種以上的混合溶劑，優選乙腈、異丙醇、甲醇、丙酮等溶劑中的 一種或一種以上的混合溶劑；優選所述的HCl溶解到結晶溶劑中形成HCl/結晶溶劑的混合 溶液，其中HCl濃度為10 20% (重量百分比)，優選13 17%。
全文摘要
本發明公開一種頭孢替安鹽和頭孢替胺酯鹽酸鹽的製備、純化方法，該方法是採用頭孢替安和酸式碳酸鹽反應製備得到頭孢替安鹽；製備並純化的1-碘化乙基環己基碳酸酯與頭孢替安鹽反應製備得到頭孢替安酯。所得頭孢替安酯經鹽酸化、純化後製備得到頭孢替安酯鹽酸鹽。本發明的製備方法，製備過程簡單，其純化部分採用混合溶劑進行萃取、結晶相結合，同時在易色變步驟中加入水溶性還原劑，得到了純度高、收率高、顏色好的成品。本發明方法製備所得頭孢替安酯鹽酸鹽純度大於98.5％，收率大於95％。
文檔編號C07D501/12GK101948476SQ201010285979
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月19日 優先權日2010年9月19日
發明者史利軍, 孫元強, 潘一凱, 趙申喆 申請人:蘇州致君萬慶藥業有限公司