一種2‑乙醯氨基‑5‑溴吡啶的合成方法與流程

2023-06-11 23:31:51 1

本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法。

（二）

背景技術：

2014年5月7號公開了一種2- 氨基 -4- 溴吡啶的新合成方法，其包括以下步驟 ：

(1)2- 氨基 4 甲基吡啶的氨基進行乙醯保護 ；

(2) 然後進行氧化得到 2- 乙醯氨基 -4- 甲酸吡啶 ；

(3)dppa 重排得到 4 氨基 boc-2- 乙醯氨基吡啶 ；

(4) 氫溴酸回流得到 2 氨基 4 溴吡啶。

2-乙醯氨基-5-溴吡啶作為一種溴吡啶類衍生物，是有機合成的重要中間體，主要用於醫藥中間體，有機合成，有機溶劑，也可應用於染料生產、農藥生產及香料等方面。

現有的溴吡啶的製備存在以下缺點：

（1）副產物較多，導致產品的色澤較深，難以精製提純。雖然可以用有機溶劑多次重結晶，但品質仍然無法滿足高要求，而且反覆結晶導致產品收率低，成本增加，操作繁瑣；

(2) 所使用的化學還原法對設備的腐蝕和環境的汙染都十分嚴重，目前已限制開發；

(3) 原料來源有限，價格昂貴，且操作較為麻煩。

上述問題均需要改進。

（三）

技術實現要素：

本發明為了彌補現有技術的不足，提供了2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，該合成方法操作簡單、產率高，適用於實驗室及工業化生產。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特殊之處在於：包括以下步驟：

以2-氨基-5-溴吡啶、乙酸酐為原料，2-氨基-5-溴吡啶，乙酸酐二者物質的量之比為1:0.85-3.6，在適當的溶劑中，於45-115℃連續反應生成2-乙醯氨基-5-溴吡啶粗產品，經提純後得到2-乙醯氨基-5-溴吡啶純品。

本發明的2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特徵在於：溶劑為異丙醇，正己烷，水，乙酸乙酯，乙醇，乙腈，叔丁醇，乙酸，二氯甲烷，氯仿中的一種或兩種。

本發明的2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特徵在於：反應物與溶劑的投料量為：m（2-氨基-5-溴吡啶）：m（溶劑）=1:1.1-12，以上為重量之比。

本發明的2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特徵在於：提純步驟為加入萃取劑萃取，旋轉蒸發濃縮，重結晶。

本發明的2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特徵在於：重結晶的溶劑為所述重結晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:4，以上為體積比。

本發明的2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成方法，其特徵在於：在45-115℃連續反應5-16個小時。

本發明2-乙醯氨基-5-溴吡啶的合成工藝及合成步驟如下：

本發明的有益效果：採用本發明製備2-乙醯氨基-5-溴吡啶，反應條件溫和，易於操作，且產品質量穩定，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1：

在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（1.73g，10mmol），乙酸酐（1.02g，10mmol）和叔丁醇10ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在75℃下攪拌反應12小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率61.42%,純度98.71%（HPLC），核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:10.656(s,1H)，8.405(d,1H)，8.052(d,1H)，7.982(dd,1H)，2.094(s,3H)。

實施例2：

在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（1.73g，10mmol），乙酸酐（1.53g，15mmol）和乙醇12ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在75℃下攪拌反應12小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率68.20%,純度98.63%（HPLC）。

實施例3：

在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17.30g，100mmol），乙酸酐（15.30g，150mmol）和乙醇160ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在75℃下攪拌反應11小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率78.49%,純度99.00 %（HPLC）。

實施例4：

在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17.30g，100mmol），乙酸酐（18.36g，180mmol）和乙酸乙酯160ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在80℃下攪拌反應10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率80.60%,純度99.36 %（HPLC）。

實施例5：

在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（34.60g，200mmol），乙酸酐（40.80g，400mmol）和乙醇520ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在80℃下攪拌反應10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率82.47%,純度98.52 %（HPLC）。

實施例6：

在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（34.60g，200mmol），乙酸酐（44.88g，440mmol）和乙腈520ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在80℃下攪拌反應10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率84.29%,純度98.91 %（HPLC）。

實施例7：

在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（86.50g，500mmol），乙酸酐（153g，1500mmol）和乙酸850ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在100℃下攪拌反應9小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率75.40%,純度99.68 %（HPLC）。

實施例8：

在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（86.50g，500mmol），乙酸酐（183.60g，1800mmol）和乙酸和乙腈共900ml（其中乙酸300ml），開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在100℃下攪拌反應9小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率63.72%,純度98.48 %（HPLC）。

實施例9：

在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（500mmol），乙酸酐（600mmol）和乙酸和乙腈共500ml（其中乙酸200ml），開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在45℃下攪拌反應16小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率62.4%,純度98.1 %（HPLC）。

實施例10：

在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（500mmol），乙酸酐（600mmol）和乙酸500ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在115℃下攪拌反應2.5小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率68.4%,純度98.1 %（HPLC）。

實施例11：

在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（500mmol），乙酸酐（600mmol）和乙醇800ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在110℃下攪拌反應2.5小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-溴吡啶反應完全，向反應液中加水，然後將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙醯氨基-5-溴吡啶，乾燥後，計算收率81.1%,純度98.4%（HPLC）。