2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的製備方法

2023-06-11 23:55:01

專利名稱：2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種1-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-lH-咪唑的製備方法。
背景技術：
已往的關於製備咪唑醛，基本上都是由戊腈經酯成戊亞胺酸甲鹽酸鹽，再與1， 3_ 二羥基丙酮在合適的溫度和壓力等條件下生成_n- 丁基-5-羥甲基咪唑，經氯化和氧 化成咪唑醛。如:EP0470795A ;JP57 98， 270 ;US 5395， 943 ;Synth. Co匪n， 1992,22(20)， 2971-2977 ;Synth. Co匪n， 1993， 23 (18) ， 2623-2630 ;中國藥物化學雜誌，1998， Vol. 8， No. 4,271-276等等。
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H 而近幾年來報導咪唑醛的製備方法是由N-羧甲基戊脒用Vilsmeier試劑P0Cl3 和DMF在甲苯中經Vilsmeier反應後水解分離而得。如J. Org. Chem. 1999，64，8084-8089 ; W02006110037等。但是，本發明具有諸多特點，其他文獻資料與之無法比較的。

發明內容
本發明的目的在於提供一種工藝簡單，反應時間短，提高了生產效率的_n- 丁 基_4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑的製備方法。
本發明的技術解決方案是 1、一種-n- 丁基-4(5)-氯_5(4)_甲醛_1H_咪唑的製備方法，其特徵是包括下 列步驟 (1)酯化反應 將戊腈在甲醇存在的情況下，通入氯化氫氣體反應，得到戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽
4formula see original document page 5 (2)中和反應: 將戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽在苯類溶液中，加入鹼液中和，使pH值為8-9. 5，得到戊亞
胺酸甲酯鹼
formula see original document page 5 (3)脒化反應 將戊亞胺酸甲酯鹼的苯類溶液與甘氨酸在甲醇存在下進行脒化反應，得到N-羧
甲基戊脒
formula see original document page 5 (4)製備2-n- 丁基-4 (5)-氯_5 (4)-甲醛_1H_咪唑 將N-羧甲基戊脒在甲苯或二甲苯溶劑存在下與氧氯化磷及N， N二甲基甲醯胺反
應得到2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛_1H_咪唑formula see original document page 5
酯化反應時，向反應器中加入戊腈和甲醇，，通入經硫酸乾燥過的惰性氣體置 換並冷卻到-5—12t:後，撤去惰性氣體，改通經硫酸乾燥過的氯化氫氣體，氯化氫氣通
完後，提高溫度至4-15t:，攪拌反應24-48小時；戊腈、甲醇、氯化氫三者的摩爾比為 1. 0 : 1. 5-2. 0 : 1. 2-2. 5。 中和反應時，將經酯化反應的酯化反應液，在30-5(TC下，高真空下脫除甲醇後，加
入苯類，然後於攪拌下冷卻到o°c以下，並控制在o°c以下滴加鹼液，中和使ra值到8-9. 5，
靜止分層，將中和反應中生成的無機鹽從戊亞胺酸甲酯鹼中分離出去。 脒化反應時，在反應器中加入甘氨酸、甲醇和水，攪拌冷卻，控制物料溫度在-1o°c -o°c，滴加戊亞胺酸甲酯鹼的苯類溶液，滴加完之後，調ra值，控制ra值在
8. 0-10. O室溫下攪拌反應15-24小時；甘氨酸的用量與步驟(1)中戊腈的摩爾比為戊 腈:甘氨酸=1.0 : 0.93-0.97。 步驟(4)製備2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛_1H_咪唑時，N-羧甲基戊脒、氧 氯化磷、DMF及甲苯或二甲苯的用量摩爾比為N-羧甲基戊脒氧氯化磷DMF :甲苯或二 甲苯=1.0 : 2.0-3.2 : 1.5-8 : 7. 0-9. 5 ;滴加氧氯化磷的溫度20-50。C，滴加匿F的溫 度在70-90°C ;配料完畢，物料在97-101 °C攪拌回流反應3-4小時，攪拌回流反應結束後，冷 卻至70-30°C ，並傾入預先冷卻到20°C以下的冰水中進行水解，水解溫度不得超過30°C ，水 解時間不得少於1時；水解後用鹼中和，調節ph值至1.2-2.0，分出有機層，濃縮結晶析出 粗品2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)甲醛_1H_咪唑。
本發明的優點有 1.在戊腈與甲醇中通氯化氫後酯化時，使用溫度適應提高，使反應時間由數天縮 短到20多小時，大大縮短了反應周期； 2.戊亞胺酸甲鹽酸鹽，在用氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中和時，採用了在甲苯 溶液中進行，使生成的亞胺酸甲酯提取到甲苯層中，而中和生成的氯化鈉(鉀)溶解在水 中，易分離，避免了過濾難的問題； 3.戊亞胺酸甲酯甲苯溶液可直接投入下步脒化，N-羧甲基戊脒不溶於甲苯，易分 層分離，且分出來的甲苯可直接回到前一步套用； 4. N-羧甲基戊脒用Vilsmeier agent經Vilsmeier reaction,具有進行環合、氯 化和水解氧化成脒唑醛一步完成特點； 5.粗品咪唑醛精製利用該產品在水溶液中，不同ph值下溶解和析出的特點，採用 無離子水作溶劑，可克服了複合溶劑回收難的課題。 本發明製備2-!1-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛_1H_咪唑的方法與以往技術相比， 簡化了工藝過程，縮短了反應時間，提高了生產效率，克服了過濾難的步驟，去除了複合溶 劑精製方法，操作簡捷易行，易於工業化生產。
下面結合實施例對本發明作進一步說明
具體實施例方式實施例1 : —、N-羧甲基戊脒的製備 步驟1. 戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽的製備 在裝有攪拌、溫度計(±50°C ) 、 Y管、Y管上裝有回流冷凝器，冷凝器上端裝氯化 鈣乾燥管，Y管的另一口裝氣體導入管，氣體導入管下端要求插入到反應物料的液面下的 250ml三口燒瓶中，在投料前，先通入氮氣置換空氣約15分鐘進行空氣置換後，開始投料， 於三口燒瓶中，加入正戊腈83. 5g(l. Omol)，甲醇40g(l. 28mol)，攪拌冷卻到-l(TC，開始由 氯化鈉鹽酸溶液滴加硫酸產生的氯化氫氣體經濃硫酸乾燥後通入，通氯化氫氣體時溫度保 持在_5 。-l(TC之間，通氯化氫氣體的時間約6小時左右，戊腈、氯化氫二者的摩爾比為 1.0:1. 2-2. 5，增重(氯化氫氣體量)66 w 70g。在該溫度下攪拌反應2小時後，慢慢地升
6溫至15士rC，繼續保溫攪拌反應24小時後，取樣，GC檢測，戊腈消耗完為終點。 將上反應物料的三口燒瓶上裝攪拌、溫度計、克氏蒸餾頭後，保持在內溫不超過
3(TC下，減壓蒸餾回收甲醇，直至蒸乾。再稱重，一般增重仍在56 "60g(HCl)。物料總重量
約155 w 170g。 步驟2. 戊亞胺酸甲酯鹼甲苯溶液的製備 在上述脫除甲醇的物料中加入甲苯200ml，攪拌使其全部溶解，然後冷卻到-l(TC 以下，然後用6M的氫氧化鈉溶液中和，調ph至8. O，原溫度下攪拌反應1小時以上，再次確 認ph為8，且不得小於8，否則要繼續用6M氫氧化鈉溶液調到要求。 靜置分層，水層再用甲苯50mlX2萃取，合併甲苯層，即為戊亞酸甲酯鹼甲苯溶 液。 步驟3. N-羧甲基戊脒的製備 在1000ml三口燒瓶上裝攪拌、溫度計(±50°C )、尾管等，在其中加入甘氨酸 70. 5g，甲醇220ml，水30ml，於攪拌攪拌下冷卻至-2 。-5t:，開始滴加戊亞胺酸甲酯甲苯溶 液，確保在Ot:以下，用1小時的時間滴加完，待滴加完畢之後，用6M氫氧化鈉溶液料滴調 ph8. 5-9. 5，並在Ot:以下攪拌反應2小時，然後慢慢升溫到30士2t:攪拌反15-20小時後， 冷卻結晶析出，過濾，得結晶(l)，濾液分出甲苯，減壓濃縮，回收甲醇後結晶析出，過濾，抽 幹得結晶(2)，共得溼品136-144g，幹品120-122g， [HPLC] > 98 % ，收率77. 21 % (以戊腈 為基礎)。熔點197. 5-200. 5°C 。 二、2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛_1H_咪唑的製備
步驟1 : (1).N-羧甲基戊脒的環合、氯化及甲醯化(Vilsmeier reagent):
在500ml的三口燒瓶中加入N_羧甲基戊脒50g，甲苯300ml，冷卻至5°C以下，在 強力攪拌下，滴加三氯氧磷117g，滴加過程中，溫度有逐漸上升的現象，滴加完畢，繼續攪 拌升到7(TC，滴加DMF， N-羧甲基戊脒與DMF的用量摩爾比為N-羧甲基戊脒DMF = 1.0 : 1.5-8，滴加時間15分鐘左右，滴加過程中，溫度會自動上升，且有氯化氫氣體產生而 排至室外。滴加完畢，慢慢地升至97t:，在97-10rC下攪拌反應3小時，保溫結束後，冷卻 到30°C以下，於攪拌下慢慢地加入到350ml冰冷水中。但是，水溫必須低於30°C ，最後，再 用150ml冰水將反應瓶內物料衝洗乾淨，使物料全部轉至燒杯中，在15-3(TC攪拌2小時，以 充分水解達到完成。
(2).中禾口 : 水解後的物料，降溫到10-15t:，亞保持在該溫度下，用30%氫氧化鈉溶液調ph， 從ph負值，調至1.5。目的是將溶解在水中的物料離析到甲苯層中來。
(3).分層及萃取 將燒杯中物料轉移到分液漏鬥中，靜置分層(至少靜置5分鐘)，分出甲苯層，水層 再用甲苯50ml X 3萃取，萃取溫度可提高到40°C ，合併甲苯溶液，再用純淨水洗一次，靜置 時間略長一點，使水分乾淨，再用無水硫酸鎂(鈉)乾燥。
(4).濃縮回收甲苯，結晶析出
7
減壓蒸餾濃縮，液溫不超過60°c ，頂溫不超過40°c ，回收甲苯，物料剩餘總體積約 1/3至1/4。然後將物冷卻至-2t:，保持2小時，結晶析出，抽濾，用回收無色無水甲苯或甲 苯(予先冷卻)漂洗一次，抽乾，得粗品45g。母液還要再次回收粗品。(計重量，測含量， 計算收率)，若投50g，n-羧甲基戊脒，得2-n- 丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑粗品溼品45g左 右(幹品40g左右，[HPLC]99x以上，收率67. 78% )。
步驟2 2-n- 丁基-4 (5)-氯_5 (4)-甲醛_1h_咪唑的精製 粗品100g，加無離子水1300ml，攪拌滴加濃鹽酸(試劑，36_37 % ) 200ml，粗品 2-n- 丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1h咪唑全部溶解，溫度在15°c以上，攪拌半小時後，再 次檢查確認完全溶解(否則補加鹽酸直至完全溶解)後，加活性炭5g，攪拌脫色，升溫至 40-5(TC，攪拌脫色1小時左右，冷卻至室溫，抽濾，濾餅活性炭再用30-50ml熱水(40_50°C 以上)浸泡抽乾，此時物料ph值應為負數。 濾液合併，在室溫下， 一邊攪拌， 一邊滴加30 %的氫氧化鈉溶液，調物料ph值從負 數到正1. 5，用30%氫氧化鈉溶液約250ml，攪拌半小時後再次測ph值，攪拌冷卻結晶析山， 在0-2t:下攪拌2小時以上，抽濾、抽乾、再用0-2t:無離子水50ml泡洗一次，抽乾，得溼品 約98g，烘乾得93. 5g。測熔點96. 5-98. 5°C [HPLC]99. 95%，收率93. 5% 。
實施例2 : 戊亞胺酸甲酯鹼甲苯溶液的製備時，甲苯用苯或二甲苯替換、氫氧化鈉用氫氧化 鉀替換；2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1h-咪唑的製備時的n-羧甲基戊脒的環合、氯 化及甲醯化步驟中甲苯用二甲苯替換，2-11-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-lH-咪唑的製備 時的中和反應時氫氧化鈉用氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉替換。酯化反應時，戊腈、甲醇、
氯化氫三者的摩爾比為i.o : 1.5-2.0 : 1.2-2.5(例i : 1.6 : 2.4、i : 1.9 : 1.3、 i : 1.7 : 2.o);甘氨酸的用量與戊腈的摩爾比為戊腈甘氨酸=i.o : 0.93-o.97(例
1 : 0. 94、1 : 0. 95、1 : 0.97);製備2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-lH-咪唑時的n-羧 甲基戊脒的環合、氯化及甲醯化步驟中，n-羧甲基戊脒、氧氯化磷、dmf及二甲苯的用量摩
爾比為n-羧甲基戊脒氧氯化磷dmf : 二甲苯=i. o : 2. o-3.2 : i. 5-8 : 7. o-9.5(1 :
2 : 5 : 9、i : 3 : 2 : 8、i : 2.5 : 8 : 7)。其餘同實施例i。
權利要求
一種2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的製備方法，其特徵是包括下列步驟(1)酯化反應將戊腈在甲醇存在的情況下，通入氯化氫氣體反應，得到戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽(2)中和反應將戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽在苯類溶液中，加入鹼液中和，使pH值為8-9.5，得到戊亞胺酸甲酯鹼(3)脒化反應將戊亞胺酸甲酯鹼的苯類溶液與甘氨酸在甲醇存在下進行脒化反應，得到N-羧甲基戊脒(4)製備2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑將N-羧甲基戊脒在甲苯或二甲苯溶劑存在下與氧氯化磷及N，N-二甲基甲醯胺反應得到2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑FSA00000017096000011.tif,FSA00000017096000012.tif,FSA00000017096000013.tif,FSA00000017096000021.tif
2.根據權利要求l所述的21-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-lH-咪唑的製備方 法，其特徵是酯化反應時，向反應器中加入戊腈和甲醇，通入經硫酸乾燥過的惰性氣體 置換並冷卻到-5—12t:後，撤去惰性氣體，改通經硫酸乾燥過的氯化氫氣體，氯化氫氣 通完後，提高溫度至4-15t:，攪拌反應24-48小時；戊腈、甲醇、氯化氫三者的摩爾比為 1. 0 : 1. 5-2. 0 : 1. 2-2. 5。
3. 根據權利要求1或2所述的2-n- 丁基-4(5)-氯-5 (4)-甲醛-1H咪唑的製備方 法，其特徵是中和反應時，將經酯化反應的酯化反應液在30-5(TC下，高真空下脫除甲醇後，加入苯類，然後於攪拌下冷卻到o°c以下，並控制在o°c以下滴加鹼液，中和使ra值到8-9.5，靜止分層，將中和反應中生成的無機鹽從戊亞胺酸甲酯鹼中分離出去。
4. 根據權利要求l或2所述的2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-lH-咪唑的製備 方法，其特徵是脒化反應時，在反應器中加入甘氨酸、甲醇和水，攪拌冷卻，控制物料溫度在-i(rc -(rc，滴加戊亞胺酸甲酯鹼的苯類溶液，滴加完之後，調ra值，控制ra值在8. 0-10. 0室溫下攪拌反應15-24小時；甘氨酸的用量與步驟(1)中戊腈的用量摩爾比為 戊月青:甘氨酸=1.0 : 0.93-0.97。
5. 根據權利要求1或2所述的2-n- 丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的製備方 法，其特徵是步驟(4)製備2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-IH-咪唑時，N-羧甲基戊脒、 氧氯化磷、DMF及甲苯或二甲苯的用量摩爾比為N-羧甲基戊脒氧氯化磷DMF :甲苯或 二甲苯=1.0 : 2.0-3.2 : 1.5-8 : 7. 0-9. 5 ;滴加氧氯化磷的溫度20-5(TC，滴加DMF的 溫度在70-9(TC;配料完畢，物料在97-10rC攪拌回流反應3-4小時，攪拌回流反應結束後， 冷卻至70-30°C ，並傾入預先冷卻到20°C以下的冰水中進行水解，水解溫度不得超過30°C ， 水解時間不得少於1時；水解後用鹼中和，調節ph值至1.2-2.0，分出有機層，濃縮結晶析 出粗品2-n 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-IH-咪唑。
全文摘要
本發明公開了一種2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的製備方法，包括酯化反應、中和反應、脒化反應、製備2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑等步驟。本發明與以往技術相比，簡化了工藝過程，縮短了反應時間，提高了生產效率，克服了過濾難的步驟，去除了複合溶劑精製方法，操作簡捷易行，易於工業化生產。
文檔編號C07D233/68GK101781255SQ20101011170
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月9日 優先權日2010年2月9日
發明者張躍斌, 王德峰, 王炳才 申請人:江蘇德峰醫藥化工有限公司