6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成的製作方法

2023-06-11 20:14:01 1

6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工藝，所採用的主要起始原料為6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。以6-氯-3-氟-2-甲基吡啶為起始原料，稀硫酸為溶劑，重鉻酸鉀為氧化劑，鎢酸鈉（Na2WO4·2H2O）及冠醚為組合催化劑，反應完全後，通過常規後處理得到粗品，加熱將該粗品溶解於鹼性水溶液，用有機溶劑萃取未反應的微量原料及其它雜質，水層用無機酸酸化，冷卻結晶，得到6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸純品，收率高，產品品質好。
【專利說明】6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明涉及一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法，更準確地說以6-氯-3-氟-2-甲基吡唳為原料氧化反應合成6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的方法。
【背景技術】
[0003]吡啶甲酸是重要精細化工中間體，在醫藥與農藥領域應用廣泛。含氟、氯等滷素的吡啶甲酸，更是在醫藥、農藥、精細化學品、功能材料等領域應用非常廣泛。最近幾年，湧現出大量文獻報導了 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的應用，特別是在藥物方面的應用。例如:文獻(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol.23, nb 3 P821 -826)報導了採用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為主要起始原料，合成藥物(GABAa receptor)。專利(EP2098517A1，2009)報導了採用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(GPR120 receptor) ? 專利(US318412A1, 2009)報導了採用 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(serotnin 5-HT2。receptor) ? 專利(W02009147190A1, 2009)報導了採用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料,合成藥物(inhibitors of PI3_kinase)。
[0004]儘管本發明所報導的化合物6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸應用非常廣泛，但迄今為止還沒有任何公開發表的文獻報導6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也沒有類似合成方法可以直接借鑑。

【發明內容】

[0005]本發明的目的在於提供一種反應步驟少、反應試劑便宜的6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸合成方法。
[0006]為實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下:
一種6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的合成工藝，所米用的主原料為6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。
[0007]本發明合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸化學反應過程如下(式I):
【權利要求】
1.一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工藝，所釆用的主要起始原料為6-氯-3-氟-2-甲基批P定，其合成6-氯-3-氟-2- BttP定甲酸化學反應過程如下(式I):
2.權利要求1所述反應中，催化劑鎢酸鈉(Na2WO4.2Η20)用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質量的2~20%，最佳用量為5~10%。
3.權利要求1所述反應中，相轉移催化劑為冠醚18冠6、冠醚苯並18冠6、冠醚二苯並18冠6、冠醚15冠5、冠醚苯並15冠5、冠醚二苯並15冠5中的一種或者幾種，其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質量的0.1~5% ;相轉移催化劑還可以為四苯基氯化鱗、四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、三苯基乙基溴化鱗、三苯基乙基碘化鱗、三苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鱗、苄基三苯基氯化鱗、苄基三苯基溴化鱗、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、苄基三乙基氯化銨等季銨鹽催化劑或者季鱗鹽催化劑中的一種或者幾種，其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質量的0.2~10%，最佳用量為0.5~2%。
4.權利要求1所述反應中，稀硫酸濃度為5~60%，最佳用量為30~50%。
5.權利要求1所述反應中，所述鹼性水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液中的一種，其水溶液濃度為2~70%，優選濃度為10 ~20%O
6.權利要求1所述合成方法還可以運用於與6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸結構類似的化合物2-氯-5-氟-4-嘧啶甲酸的合成。
7.權利要求1所述反應中，酸化過程中所用無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的一種，其濃度為2~50%，優選濃度為10~20%。
【文檔編號】C07D239/30GK104003934SQ201410260721
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月13日 優先權日:2014年6月13日
【發明者】楊維清, 鄒浩, 張園園, 黃繼紅, 任川洪 申請人:西華大學