2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
2023-07-25 16:45:31
2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
【專利摘要】本發明涉及一種2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，該方法是將外消旋酸與光學鹼反應，隨後分離出酸和鹼的非對映體鹽，該方法包括使用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和R-(+)-α-苯乙胺作為光學活性鹼。本發明使用高效、廉價的拆分試劑，高產率獲得了高純度的目標化合物，且在工業生產規模時重現性好，工業化應用前景廣闊。
【專利說明】2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物中間體拆分【技術領域】，具體涉及安立生坦中間體2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法。
【背景技術】
[0002] 安立生坦為一種選擇性內皮素受體A(ETAR)拮抗劑，其化學名為 (+) - (2S) -2- [ (4, 6二甲基嘧啶-2-基）氧]-3-甲氧基3, 3-二苯基丙酸，該藥是繼波生坦、 西他生坦的又一治療肺動脈用藥，目前合成該藥多數經過2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基 丙酸消旋物中間體，該中間體經拆分得到（S)-2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸單體， 而後將該單體與4, 6-二甲基-2-甲磺醯基嘧啶反應得到安立生坦。
[0003] CN1129571C專利中描述了以（s)-l- (4-氯苯基）乙胺為光學活性鹼拆分2-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，該專利描述，經拆分後的化合物其化學純度達 99. 8%，光學純度大於99. 95% ;在W09611914專利中描述了以S-4-硝基苯乙胺（實施例11) 拆分上述消旋物製備（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸，拆分後其單體的光學純度 為100% ;但上述兩種拆分試劑均價格昂貴，並不適合工業化生產。
[0004] 在W02011004402專利中還提到以S-2, 4-二氯苯乙胺拆分2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，雖然拆分後化學純度達99. 9%，光學純度達99. 4%，但該拆分試 劑昂貴，且拆分結果均限於實驗室規模，並沒有經過工業放大證實；在該篇專利中還提到以 S-3-甲氧基苯乙胺拆分上述消旋物，但拆分效果較差，光學純度僅有98. 3%，且僅限於實驗 室規模。因此，尋找一種高效廉價的拆分試劑以及可工業化的拆分方法顯得尤為重要。
【發明內容】
[0005] 本發明使用高效、廉價的拆分試劑，旨在提供一種工業化應用前景好的2-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，該方法在成本大大降低的情況下，所得 產品純度更高。
[0006] 本發明是通過如下技術方案實現的：將外消旋酸與光學活性鹼反應，隨後分離開 酸和鹼的非對映體鹽，該方法包括使用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和R- (+) - α -苯乙胺作為光學 活性鹼。
[0007] 本發明提供的拆分方法，是利用價格低廉的拆分試劑運用組合拆分達到化學純度 和光學純度分別大於99. 8%和99. 9%的（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸單體，該 組合拆分方法重現性強，易於工業化實施。
[0008] 本發明涉及的拆分的工藝流程如下：
[0009]
【權利要求】
1. 一種2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特徵在於：將外消 旋酸與光學活性鹼反應，隨後分離開酸和鹼的非對映體鹽。
2. 如權利要求1所述的拆分方法，其特徵在於，所述光學活性鹼選自L-脯氨酸甲酯鹽 酸鹽和R- (+) - ct _苯乙胺。
3. 如權利要求2所述的拆分方法，其特徵在於，首先將外消旋2-羥基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽反應析出（R，S)_非對映異構體複合鹽； 棄出固體後的濾液經鹽酸酸化、甲基叔丁基醚提取、正庚烷析晶；再將所得中間體與 R- (+) - α -苯乙胺反應拆分既得（S) -2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸（R) - (+) - α -苯 乙胺鹽。
4. 如權利要求2所述的拆分方法，其特徵在於，拆分順序為先將外消旋的2-羥 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽拆分，而後經光學活性鹼 R-(+) - α -苯乙胺拆分。
5. 如權利要求4所述的拆分方法，其特徵在於，拆分所用溶劑為甲醇和甲基叔丁基醚 的混合物。
6. 如權利要求3所述的拆分方法，其特徵在於，所述外消旋2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸與所述L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 5?1.5,所述中間體與所述 R-(+)-a -苯乙胺的摩爾比為1:0. 80?2. 0。
7. 如權利要求3所述的拆分方法，其特徵在於，所述外消旋2-羥基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸與所述L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1:1.0?1. 1，所述中間體與所述 R-(+)-a-苯乙胺的摩爾比為1:0.85?1.0。
8. 如權利要求3所述的拆分方法，其特徵在於，所述中間體與所述R-(+)_a-苯乙胺的 摩爾比為1:0. 9。
9. 如權利要求3所述的拆分方法，其特徵在於，所述中間體與R-⑴-a-苯乙胺反應的 溫度控制在10?30°C的條件下。
【文檔編號】C07C59/64GK104098462SQ201310126346
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月12日 優先權日:2013年4月12日
【發明者】潘必高, 戚郜飛, 趙軍軍 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司, 江蘇豪森醫藥集團連雲港宏創醫藥有限公司