一種製備非布索坦中間體的方法

2023-07-25 19:27:46 1

專利名稱：一種製備非布索坦中間體的方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及一種治療高尿酸血症的藥物化合物非布索坦
的中間體的製備方法。
背景技術：
非布索坦(f ebuxostat)，結構式為
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化學名為2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸 該化合物為新一代非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用於治療發生尿
酸鹽沉積的慢性高尿酸血症(包括曾經或現在出現痛風和或痛風性關節炎)。日本帝人公
司於04年初在日本申請上市，其年底在美國申請上市，其合作夥伴IPSEN公司在歐州申請
上市。2008年5月5日IPSEN公司的f ebuxostat (商品名ADENURIC)片劑，獲歐盟批准在
法國上市，與原有治療痛風的常用藥別嘌呤醇相比，該藥的治療效果更顯著。 在非布索坦結構中，苯環上3位氰基的引入一般有兩種方法，一是使用氰化物在
苯環上直接取代反應(代表文獻EP0513379，US5614520) 二是先在苯環3位上中生成醛基，
然後醛基在甲酸中與鹽酸羥胺反應生成氰基(代表文獻JP1994329647，JP1998045733)，從
保護環境考慮，方式一要使用氰化物，因此不是一條理想的合成方法，方法二更加環保、綠色。 在JP1994329647中，將雜環醛轉化為雜環腈是在甲酸溶劑中，甲酸鈉存在下進行 的，考慮甲酸的氣味和腐蝕性，有必要使用其它溶劑進行替代，我們在合成非布索坦的過程 中發現，在DMF等溶劑中，雜環醛可直接跟鹽酸羥胺生成雜環腈，該方法操作簡單，反應收 率高，是一種理想合成非布索坦中間體的方法。

發明內容
本發明提供一種製備非布索坦中間體的方法， 所述中間體結構式如下IV本發明的製備方法，反應步驟如下 將結構I(或III)的雜環醛溶於溶劑中，加入鹽酸羥胺，反應，得到結構II(或IV)的腈。 其中所述溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，吡咯烷酮，甲苯，二甲苯，甲基叔丁
基醚等溶劑或它們的混合，優選DMF。 反應溫度30-200。C，優選50-12(rC 反應時間1-36小時，優選10-24小時 加入鹽酸羥胺的量為底物摩爾量的0. 5-10倍，優選2-5倍。 反應式如下
或 本發明方法的優點在於操作簡單，純度高，收率達到60%以上，有些條件可達95%，反應條件溫和。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於80mlDMF中， 加入7g鹽酸羥胺，加熱至80°C ，保持12小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率87% .
實施例2 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸乙酯溶於80ml 二甲 苯中，加入10g鹽酸羥胺，加熱至IO(TC，保持24小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率 80% . 實施例3 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於80mlDMF中， 加入12g鹽酸羥胺，加熱至12(TC，保持24小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率90X .
實施例4 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於80mlDMF中， 加入10g鹽酸羥胺，加熱至12(TC，保持24小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率95X .
實施例5 : 25g 2-[3-醛基-4-羥基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於60mlDMF中，加入 7g鹽酸羥胺，加熱至80°C ，保持12小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率60% .
實施例6 : 20g 2-[3-醛基-4-羥基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於80ml吡咯烷酮中， 加入7g鹽酸羥胺，加熱至80°C ，保持12小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率75% .
實施例7 : 27g 2-[3-醛基-4-羥基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸乙酯溶於120ml甲基叔丁 基醚中，加入7g鹽酸羥胺，加熱至5(TC，保持12小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率 80%。
權利要求
一種如下結構的非布索坦中間體的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟將結構I(或III)的雜環醛溶於溶劑中，加入鹽酸羥胺，反應，得到結構II(或IV)的腈。F2009102430709C00011.tif,F2009102430709C00012.tif
2. 根據權利要求l的方法，其特徵在於，所述溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺，吡咯烷酮， 甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚等溶劑或它們的混合。
3. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，反應溫度30-200°C。
4. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，反應時間1-36小時，
5. 根據權利要求l的方法，其特徵在於，加入鹽酸羥胺的量為底物摩爾量的O. 5-10倍。
6. 根據權利要求l的方法，其特徵在於，反應溫度50-12(TC。
7. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，反應時間10-24小時
8. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，加入鹽酸羥胺的量為底物摩爾量的2-5倍。
9. 根據權利要求l的方法，其特徵在於，步驟如下34.7g 2-[3-醛基-4-異丁氧基苯 基]_4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於有機溶劑中，加入10g鹽酸羥胺，加熱至12(TC，保持24小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率95% 。
10.根據權利要求1的方法，其特徵在於，步驟如下34.7g 2-[3-醛基-4-羥基苯 基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶於有機溶劑中，加入12g鹽酸羥胺，加熱至12(TC，保持24 小時，反應液冷至室溫，處理得到產品收率90% 。
全文摘要
本發明涉及一種製備非布索坦中間體的方法，本發明的製備方法，反應步驟如下將結構I(或III)的雜環醛溶於溶劑中，加入鹽酸羥胺，反應，得到結構II(或IV)的腈。
文檔編號C07D277/56GK101723915SQ200910243070
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月25日 優先權日2009年12月25日
發明者楊琰, 王文峰, 祁偉, 閆起強 申請人:北京賽科藥業有限責任公司