阿德福韋酯化合物的合成方法
2023-07-10 03:56:41 2
專利名稱：阿德福韋酯化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種製備抗B肝病毒藥物原料的合成方法，特別是一種阿德福韋酯化合物的合成方法。
背景技術：
B肝病毒性肝炎是嚴重威脅我國人民健康的重大疾病。我國B肝病毒攜帶者約佔總人口的十分之一，有臨床症狀者高達3000萬。目前臨床有效抗B肝病毒藥物主要為幹擾素和那米呋啶。但是幹擾素治療的有效率只有30-50 %，而且常伴隨流感樣症狀及白細胞減少等副作用；那米呋啶具有確切的抗B肝病毒的作用，但費用昂貴，而且那米呋啶治療易產生耐藥性，連續用兩年後，耐藥性的發生率高達40-50%。由此可引發肝炎的急性發作等嚴重後果。阿德福韋酯[化學名9-[雙[(異戊醯氧基)]甲氧基]氧膦基]乙基]腺嘌呤， I]是核苷酸類的抗B肝病毒藥物。他是腺核苷單磷酸的五環類似物阿德福韋[(9-(2_膦醯基甲氧基乙基)-腺嘌呤，PMEA，II]的前體藥物，在體內解離為阿德福韋；阿德福韋轉運進入細胞後，在細胞激酶的作用下，通過二次磷酸化轉化為活性代謝物二磷酸阿德福韋。後者作為病毒DNA聚合酶和逆轉錄酶的抑制劑而起到抗病毒的作用。二磷酸阿德福韋能夠代替天然藥物底物脫氧核苷三磷酸嵌入DNA鏈，由於它沒有3』 一羥基，引起DNA合成的過早中止，造成DNA鏈的中斷。進入體內，在細胞酶的作用下轉化為活性代謝物二磷酸阿德福韋。 後者作為DNA聚合酶和逆轉錄酶抑制劑抑制病毒複製。臨床研究表明，阿德福韋酯能夠快速而有效的降低B肝患者的血清HBV DNA水平， 改善肝臟組織學，降低轉氨酶；長期用藥不產生抗藥性而且對那米呋啶藥株有效；對轉氨酶升高和肝功正常的B肝患者具有相同的療效；對e-抗原陰性和陽性患者同樣有效；與那米呋啶合用有協同作用。因此，阿德福韋酯顯示了很巨大的應用前景。由於阿德福韋酯治療的療程較長，同時我國是B肝大國，為滿足臨床用藥需要必須具備合適工業生產的阿德福韋酯的合成工藝。文獻報導的合成方法均是以腺嘌呤為原料，經不同的路線製得9_( 二烷氧基磷醯基甲氧基乙基)腺嘌呤，經水解得到關鍵中間體PMEA，再與新戊醯氯甲酯縮合，製備目標化合物。9_( 二烷氧基磷醯基甲氧基乙基)腺嘌呤的合成路線主要有三條第一條合成路線(Holy A, et al. Synthesis of N-(phosphonylmethoxyethyl) derivatives of heterocylic bases. Collect Czech Chem Commun 1989 ；5 :2190·)以腺嘌呤為原料與二乙氧基_磷醯基甲氧基_乙基氯縮合製得9-( 二乙氧基磷醯基甲氧基乙基)_腺嘌呤
權利要求
1.-種如式(IV)所示的阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於，其合成步驟如⑴在DMF中，腺嘌呤用甲基異丁基酮進行選擇性保護製得6-位亞胺基保護的腺嘌呤
2.根據權利要求1所述的阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於步驟⑴和(2) 中，原料腺嘌呤/甲基異丁基酮/K2CO3/雙三氟乙基對甲氧磺醯氧基乙氧基甲基磷酸酯的摩爾比為 1 1-1. 5:1-2: 1-1. 5。
3.根據權利要求1所述的阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於步驟⑴和(2) 中，原料腺嘌呤/甲基異丁基酮/K2CO3/雙三氟乙基對甲氧磺醯氧基乙氧基甲基磷酸酯的摩爾比為 1 1. 15 1. 2 1. 1。
4.根據權利要求1或2或3所述的阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於，其具體步驟如下(1)將腺嘌呤加入甲基異丁基酮與適量DMF及適量環己烷的混合溶劑中，升溫至回流， 用分水器分出產生的水，HPLC檢測反應完全，回收環己烷及殘留的少量甲基異丁基酮；得反應殘留物；(2)往反應殘留物中加入無水K2CO3及催化量18-冠-6升溫至60-100°C，滴加雙三氟乙基對甲苯磺醯氧基乙氧基甲基磷酸酯的DMF溶液，保溫80-85°C，3小時內滴加完畢後，保溫85-90°C，反應8-12小時，HLPC檢測反應完全，7位異物體小於1 %，降至室溫，濾去固體， 將濾液減壓蒸乾，殘留物用乙腈重結晶一次，過濾、乾燥製得9-[雙(三氟乙氧基)膦醯基甲氧基乙基]-6-胺基保護-腺嘌呤的白色固體；(3)在氮氣保護下將上述製得的白色固體加入70%的乙醇中，加入適量鹽酸，攪拌回流6小時，矽膠薄層檢測原料消失，減壓蒸去乙醇，殘留物加入適量的液鹼調pH = 8-10，用適量乙酸乙酯萃取，有機層棄去，水層用鹽酸調PH = 3-4，產生大量白色沉澱，加入丙酮，室溫攪拌12-16小時，過濾，濾餅以少量丙酮洗滌兩次，少量無水乙醚洗滌一次，真空乾燥，得 PMEA即9-(2_膦醯基甲氧基乙基)腺嘌呤類白色固體；(4)將PMEA溶解於適量的DMF中，加入BSA，室溫攪拌2小時然後加入過量無水K2CO3 及KI，KI佔反應底物摩爾數的5-10%，降溫至10°C，滴加新戊酸氯甲酯溶於DMF中的溶液， 8小時滴加完畢，然後保溫10°C反應12-16小時，TLC跟蹤反應完畢，降溫至0°C，加入水和乙酸乙酯，攪拌分層，水相用乙酸乙酯提取兩次，合併乙酸乙酯層，依次用飽和NaCL溶液洗滌，2% NaHCO3洗滌，2% NaHSO3洗滌，飽和NaCL溶液洗滌，加入無水Na2SO4乾燥，過濾，40°C 及以下減壓濃縮乙酸乙酯得黃色液狀物，加入丙酮、異丙醚溶解，放置析晶，過濾、乾燥得阿德福韋酯。
5.根據權利要求4所述的阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於，步驟(2)中往反應殘留物中加入無水K2CO3及18-冠-6，18-冠-6的加入量為反應底物摩爾數的1_2%，升溫至80°C後，再滴加雙三氟乙基對甲苯磺醯氧基乙氧基甲基磷酸酯的DMF溶液。
全文摘要
本發明是一種阿德福韋酯化合物的合成方法，其特徵在於在DMF中，甲基異丁基酮對腺嘌呤6–位伯胺基進行選擇性亞胺基保護，然後在K2CO3存在下與側鏈雙三氟乙基對甲苯磺醯氧基乙氧基甲基磷酸酯縮合製得中間體9–[雙(三氟乙氧基)膦醯基甲氧基乙基]腺嘌呤，接著在乙醇的水溶液中用鹽酸水解製得9–[2-(膦醯基甲氧基)乙基]-腺嘌呤(即PMEA)，PMEA溶於DMF，加入氨基保護劑BSA，在K2CO3及適量KI存在下與新戊酸氯甲酯反應製得阿德福韋酯。本發明通過對保護基的引入防止了6－位異構體副產物的生成，減少了雜質的引入，純度較高，同時提高了收率，為工業化奠定了基礎。
文檔編號C07F9/6561GK102180906SQ20111006627
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月18日 優先權日2011年3月18日
發明者劉志, 孔陽, 陳世傑 申請人:連雲港貴科藥業有限公司