羰化法合成α－芳基丙酸的方法
2023-07-10 03:40:41 1
專利名稱：羰化法合成α－芳基丙酸的方法
技術領域：
本發明涉及α-芳基乙醇羰基化合成α-芳基丙酸的方法。
α-芳基丙酸是一種性能優良的解熱、鎮痛、消炎藥，目前工業生產主要採用重排法或Darzens法。已公開的專利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S.3,960,957；GB.2,098,981及中國專利CN86100855等是這些方法的代表，它們的共同特點是路線長，化學總收率低。
1984年，武田真等人報導了α-(6』-甲氧基-2』-萘)丙酸(dl-萘普生，Ⅲ,Ar=6』-甲氧基-2』-萘基)合成方法(JP昭59-95239)。在鹽酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化劑體系催化α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇羰化得到(±)-α-甲基-(6』-甲氧基-2』-萘)乙酸，化學收率93.1％。但其局限性是催化劑與產品分離困難，催化劑很難循環使用。
G.N.Mott等人報導了PdCl2-PPh3-HCl催化劑體系催化α-對異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體(Ⅲ,Ar=對異丁基苯基)，化學收率56.9％(EP0337803,1989；EP 0338852,1989)。上野貴史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI催化劑體系催化α-對異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體Ⅲ，化學收率87.8％(JP2-164841,1990)。以上兩例同樣存在催化劑與產品的分離及其回收問題。
負載型催化劑是解決催化劑與產品的分離及其回收再生的有效方法之一。有關負載型催化劑及其應用的報導參見K.T.Wan,M.E.Davis.Nature,1994,370:449及J H.Clark,et al.Supported Reagents.VCH Publishers,Inc.,1992,p.1。
本發明的目的是提供一條簡捷而有效的合成α-芳基丙酸的方法。
本發明的目的可通過以下措施來實現式(Ⅰ)化合物芳基乙酮在5％～10％Pd/C(重量百分含量)催化劑存在下催化加氫得到式(Ⅱ)化合物α-芳基乙醇；洩壓後向反應釜中加入膦配體、酸性介質及一氧化碳，α-芳基乙醇原位羰基化生成式(Ⅲ)化合物α-芳基丙酸。
其中，Ar=苯基、對異丁基苯基、6』-甲氧基-2』-萘基在如上所述的催化劑體系中，所用的Pd/C催化劑加入量為鈀原子與芳基乙酮及α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。
在如上所述的催化反應中，所用溶劑為四氫呋喃，其用量為每摩爾芳基乙酮或每摩爾α-芳基乙醇需溶劑0.8升。
在如上所述的加氫反應中，反應溫度為50℃，氫氣壓力為0.5MPa；加氫所得的α-芳基乙醇不經分離即用於羰基化反應中。
在如上所述的羰基化反應中，首先洩去加氫步驟所用的氫氣，在隔絕空氣情況下按比例向反應體系中加入膦配體、酸性介質及一氧化碳。
在如上所述的羰基化反應中，所用膦配體為三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦，其用量為鈀金屬催化劑與膦配體的摩爾比是1∶1.0～1∶2.5。
在如上所述的羰基化反應中，一氧化碳(CO)純度大於99.99％，氧(O2)含量小於100ppm。
在如上所述的羰基化反應中，所用酸性介質為鹽酸、硫酸；所用無機酸的濃度為[H]+與α-芳基乙醇的摩爾比是1～2。
在如上所述的羰基化反應中，反應溫度為100～150℃，反應時間為12～28小時，反應壓力(CO壓力)為6～10MPa。
在如上所述的羰基化反應完成後，產物經過濾、蒸餾、重結晶，即得純產品。
在如上所述的羰基化反應中，過濾掉產物的Pd/C催化劑能繼續循環使用；重複使用三次後催化活性開始降低，需補加一定量催化劑才能保證所需的催化活性。
本方法與現有技術相比有如下特點1、氫化反應與羰基化反應在同一容器中進行，而且兩反應所用的金屬催化劑及溶劑相同；2、催化劑經簡單過濾即可回收循環使用；3、反應轉化率、選擇性好，收率最高達94％。
本發明可以通過以下的實施例子來實施實施例1將6』-甲氧基-2』-萘乙酮(50g,0.25mol)、10％Pd/C催化劑(5g,4.7mmol；Pd/I,1.9mol％)、四氫呋喃(200mL)加入1升不鏽鋼高壓釜中，氫氣置換反應釜三次後充氫氣至0.5MPa，在50℃下攪拌反應2小時。以氣相色譜監測反應進程(SE-54毛細管石英柱，25m×0.32mm)，待原料全部轉化後降至室溫，洩去氫氣。
在高純氮氣氛中，向反應釜中加入三苯基膦(3.1g,11.8mmol)、10％鹽酸(110.6g,0.3mol)，充CO至8MPa，在110℃下攪拌反應12小時。降至室溫，洩壓，過濾，Pd/C催化劑用四氫呋喃洗滌後返回高壓釜中，原子吸收光譜分析證明Pd的損失在5～10％。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙醚萃取；蒸除溶劑後用正己烷/丙酮混合溶劑重結晶，得產品49g,dl-萘普生收率85％，熔點151～153℃。實施例2將6』-甲氧基-2』-萘乙酮換為苯乙酮，其餘反應操作及過程同實施例1。羰基化反應完成後，過濾掉催化劑的產品經過減壓蒸餾即得純產品35g,α-苯丙酸收率94％。實施例3將6』-甲氧基-2』-萘乙酮換為對異丁基苯乙酮，其餘反應操作及過程同實施例1。羰基化反應完成後，過濾掉催化劑的產品經過減壓蒸餾即得純產品48g，布洛芬收率93％。實施例4實施例1過濾出的催化劑循環實驗將實施例1中10％Pd/C催化劑換為實施例1過濾所得的催化劑，其餘原料加入量及反應條件不變。6』-甲氧基-2』-萘乙酮的加氫轉化率為100％,dl-萘普生收率為83％。實施例5
將實施例1中羰基化反應的酸性介質換為相同摩爾數的硫酸溶液，另補加0.3mol的CaCl2，其餘原料加入量及反應條件不變。dl-萘普生收率68％。實施例6將實施例1中的10％Pd/C催化劑換為5％Pd/C催化劑10.0g，其餘加料及反應條件不變，6』-甲氧基-2』-萘乙酮的加氫轉化率為100％,dl-萘普生收率為88％。原子吸收光譜分析證明Pd的損失在2～6％。實施例7將實施例1中的10％Pd/C催化劑增加至6.5g(6.1mmol,2.5mol％)，三苯基膦增加至4.0g(15.3mmol)，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為90％。實施例8將實施例1中的10％Pd/C催化劑換為5％Pd/C催化劑3.0g(1.4mmol,0.5mol％)，三苯基膦降低至1.0g(3.8mmol)，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為64％。實施例9將實施例1中的三苯基膦增加至3.7g(14.1mmol)，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為83％。實施例10將實施例1中的三苯基膦降低至2.5g(9.4mmol)，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為47％。實施例11將實施例1中的三苯基膦換為同樣摩爾數的三萘基膦，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為75％。實施例12將實施例1中的三苯基膦換為同樣摩爾數的二苯基萘基膦，其餘加料及反應條件不變，dl-萘普生收率為87％。實施例13將實施例1中羰基化反應的溫度升高至130℃，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率88％。實施例14將實施例1中羰基化反應的溫度降低至90℃，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率60％。實施例15將實施例1中羰基化反應的一氧化碳壓力升高至10MPa，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率86％。實施例16將實施例1中羰基化反應的一氧化碳壓力降低至6MPa，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率81％。實施例17將實施例1中羰基化反應的時間增加至24小時，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率85％。實施例18將實施例1中羰基化反應的10％鹽酸量增加至146.0g(0.4mol)，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率72％。實施例19將實施例1中羰基化反應的10％鹽酸量減少至73.0g(0.2mol)，其餘反應條件不變。dl-萘普生收率84％。
權利要求
1.一種羰化法合成α-芳基丙酸(Ⅲ)的方法
其中，Ar=苯基、對異丁基苯基、6』-甲氧基-2』-萘基其特徵在於a)選用5～10％(重量百分數)的Pd/C作催化劑，使鈀催化劑濃度為鈀原子與芳基乙酮的摩爾比是0.01～0.05，反應溫度為50℃，氫氣壓力為0.5MPa，芳基乙酮(Ⅰ)加氫得到α-芳基乙醇(Ⅱ)；b)向反應體系中追加膦配體、酸性介質、一氧化碳，α-芳基乙醇(Ⅱ)即原位羰基化得到α-芳基丙酸(Ⅲ)
其中，Ar=苯基、對異丁基苯基、6』-甲氧基-2』-萘基
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟a)及步驟b)的溶劑為四氫呋喃；溶劑的用量為每摩爾芳基乙酮或每摩爾α-芳基乙醇需溶劑0.8升。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b)的反應溫度為100～150℃，反應時間為12～28小時，反應壓力(CO壓力)為6～10MPa。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b)所加膦配體為三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦；膦配體用量為鈀金屬催化劑與膦配體的摩爾比是1∶1.0～1∶2.5。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b)所加酸性介質為鹽酸、硫酸。所加酸性介質的濃度為[H]+與α-芳基乙醇的摩爾比是1～2。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b)反應完成後催化劑經過濾即可循環使用。
全文摘要
本發明涉及羰化法合成α－芳基丙酸的方法。其中包括負載型Pd催化劑首先催化芳基乙酮加氫提供α－芳基乙醇,接著在膦配體、酸性介質、一氧化碳存在下原位催化α－芳基乙醇羰基化合成α－芳基丙酸。其特徵是簡化了催化劑的分離與再生手續,使氫化反應與羰基化反應在同一容器中依次進行,α－芳基丙酸的化學收率最高達94%。
文檔編號C07C51/10GK1221728SQ97125639
公開日1999年7月7日 申請日期1997年12月30日 優先權日1997年12月30日
發明者謝寶漢, 夏春谷, 寇元, 殷元騏 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所