一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法
2023-11-08 03:10:52 2
專利名稱：一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，屬於 高分子化學技術領域。
背景技術：
近些年來，靜電紡絲越來越受到了人們的關注。對於靜電紡絲，其工藝條件是整個 靜電紡絲研究的基礎，也是目前研究較多的內容之一。靜電紡絲工藝中，影響聚合物纖維特 性的工藝變量主要包括聚合物流體特性和紡絲工藝參數兩個方面。聚合物流體特性主要是 聚合物的相對分子質量、鏈段結構和聚合物流體(溶液或熔融體)的粘度、電導率、表面張 力等特性參數。紡絲工藝參數主要包括靜電場強度、毛細管噴絲頭與接收板間的距離、聚合 物流體的流速、接收板的運動形式及紡絲環境溫度和溼度等工藝參數。靜電紡絲裝置主要 由高壓電源、溶液儲存裝置、噴射裝置和接收裝置四個部分所組成。高壓電源一般採用最大 輸出電壓10 100kV的直流高壓靜電發生器來產生高壓靜電場。溶液儲存裝置可以使用 注射器或儲液管等，其中裝滿聚合物溶液或熔融液，並插入一個金屬電極。該電極與高壓電 源相連，使液體帶電。噴射裝置為內徑O. 15 2mm的毛細管或注射器針頭以及可以調節擠 出速度的計量泵。接收裝置為一接地的金屬板或者鋁箔。 到目前為止，已有近百種聚合物成功地通過靜電紡絲製得了超細纖維，既包括以 往大部分採用傳統化纖生產的合成高聚物，如常規紡絲用原料滌綸和尼龍、導電高分子如 聚苯胺，也包括一些天然高聚物材料，如生物高分子中的多肽和膠原，可降解高分子，如聚 e-己內酯和聚乙交酯(PLA)以及採用溶膠-凝膠(Solgel)法利用有機/無機材料共混 製備無機金屬氧化物超細纖維等。纖維素及其衍生物有良好的生物相容性且無生物毒性， 是理想的緩釋藥物載體。作為可替代石油產品的原料，人們一直積極研究在各方面應用纖 維素以及其衍生物，但是用電場紡絲法製備其超細纖維的研究還很少。主要有Wu等人研究 了乙基纖維素(EC)紡絲中溶劑體系對紡絲纖維形貌的影響，Tungpr即a S等人研究了醋酸 纖維素(CA)紡絲中溶劑體系對纖維形態和直徑的影響，Shukla S等研究了羥丙基纖維素 (HPC)紡絲並應用其製備了納米、亞微米氧化錫超細纖維。 通過靜電紡絲製備亞微米級的聚合物纖維在實驗室和商業應用的研究，近些年來 都取得了巨大的成功。通過大量的文獻和專利說明電紡絲的製作工藝簡單、效率高並且很 容易從實驗室進入商業生產階段。電紡絲大多數的應用都是在血管等器官的移植，醫藥以 及過濾體系等。但其大多數還是停留在實驗室階段。但是其美好的前景讓學術界、政府、商 業都應起了很濃厚的興趣。 具體說來，靜電紡絲在醫藥上的應用主要表現在以下幾個方面。首先，靜電紡絲而 得的納米纖維，是一種優良的藥物載體。將藥物和承載材料混合以後進行紡絲，紡出的纖維 中含有藥物的超微米以至納米級顆粒或纖維。如此一來藥物的表面積大大增加，在人體中 分解和吸收的速度就會加快，許多原來難於被人體吸收的藥物，也會得到較好的效果。此外，電紡絲還可將承載材料電紡成管狀，將藥物顆粒封裝在內，通過改變管壁材料的種類和 厚度，便可以實現對藥物釋放速度的控制和調節，從而降低藥物突釋對細胞的毒害作用，延 長藥效等作用。0rawan Suwantong等以薑黃素為模型藥物製備了載藥醋酸纖維素(CA)超 細纖維。 對於紡絲原料的選取，本專利主要介紹pH敏感型纖維素衍生物載藥的紡絲。按照 在纖維素大分子鏈上引入性能不同的取代基這一思路，在纖維素混合醚的自由羥基上再對 纖維素進行酯化，就合成了具有多種不同性能的取代基的纖維素混合醚酯，這是一類具有 pH敏感性的高附加值的纖維素衍生物。比較典型的纖維素混合醚酯是在羥丙基甲基纖維素 的自由羥基上通過酯化反應引入醯基，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙 基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素醋酸酞酸酯(HPMCAP)及羥丙基 甲基纖維素偏苯三甲酸酯(HPMCT)等。 這些材料既最大限度地保持了 HPMC這種混合醚的性能優勢，又由於在HPMC上引 入了含有羧基的醯基取代基後具有PH敏感特性，即這種物質在某酸性條件下不溶解，而隨 pH值升高到一定的範圍時才開始溶解。這是一類具有pH敏感性的新型纖維素衍生物，由於 其溶解特性，這類衍生物在藥物輔料領域有極大的應用價值。 本專利將介紹一種具有pH敏感性的纖維素混合醚酯(HPMCP、 HPMCAP、 HPMCAS和 HPMCT)載藥的靜電紡絲製備技術。
發明內容
本發明的目的在於提供一種直徑在50 1500nm範圍內的纖維素混合醚酯載藥靜 電紡絲纖維的製備方法，該方法操作簡單易行、得出的纖維絲具有直徑小、比表面積大等特 點。 本發明的目的是通過下述技術方案實現的。 本發明的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，具體實 現步驟如下 1)將纖維素混合醚酯和藥物按照15 : 1 22 : l(質量比)的比例溶於適當溶 劑中，配製成質量百分含量為5% 20%的均一靜電紡絲溶液； 2)使用靜電紡絲技術，將上述配製好的溶液作為紡絲溶液，調節電壓至10 30kv，紡絲溫度為20 28°C ，擠出速度為2 4mL/h，接收距離為10 30cm，在靜電場的作 用下製備出超細納米纖維無紡布。 本發明中所述的纖維素混合醚酯包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 (HPMCP)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素醋酸酞酸酯 (HPMCAP)及羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯(HPMCT)。 所述的適當溶劑指易於揮發的無水甲醇與二氯甲烷或無水乙醇與二氯甲烷以不 同體積比所配製成的混合溶劑，其中無水甲醇或無水乙醇與二氯甲烷的體積比為1 : 5
i : i。這些混合溶劑是羥丙基甲基纖維素混合醚酯的良溶劑，在靜電紡絲噴絲過程中，溶
劑迅速揮發，有利於纖維的固化收集。 所述的藥物指四環素、阿司匹林以及需要在腸液中被溶解吸收的藥物。由於這些 纖維素混合醚酯具有pH敏感性，在胃液中不會溶解，在腸液中才會溶解。將纖維素混合醚酯作為藥物載體包裹藥物進入人體消化系統可以起到藥物控釋的作用，從而達到特定的治 療效果。 本發明製備的納米纖維形態結構如附圖2所示，纖維表面光滑，直徑均勻，在80 1400nm之間。 本發明的優點在於 1)纖維素混合醚酯載藥的靜電紡絲設備和操作流程簡單，製備周期短，成本低，具 有實際應用價值，適合一系列的纖維素固體腸溶包衣材料的靜電紡絲，且由於纖維素混合 醚酯安全無毒，對人體無副作用，因此在藥物控釋領域有很好的應用前景；
2)製備的納米纖維無紡布，直徑較小且均勻，比表面積大； 3)將藥物包裹在納米纖維絲中形成軸心結構，可減小藥物在纖維表面的粘附，避 免了用藥初期藥物的大量釋放，隨著聚合物在特定位置的溶解，藥物被釋放出來，達到靶向 治療的效果； 4)載藥纖維無紡布中藥物在腸液中沒有突釋現象，類似於一級釋放，如圖3-圖6。 例如，在人工腸液中四環素釋放率曲線和HPMCAS溶解率曲線能很好好吻合，這說明四環素 在人工腸液中的釋放速率主要取決於HPMCAS的溶解速率； 5)本發明用HPMCP、 HPMCAP、 HPMCAS、 HPMCT分別與藥物製得作為超細纖維的紡絲 原液，填補了此類產品的空白，開闢了這類纖維素衍生物的新用途。並確定了各纖維素混合 醚酯的可紡範圍，利用所述配方可以成功製得粗細均勻、平滑不帶珠結的超細纖維無紡布。
圖1為靜電紡絲裝置圖， 圖中，1-高壓電源、2_注射器，3-計量泵，4-接收裝置，5-聚合物溶液，6_毛細管；
圖2為本發明的靜電紡絲纖維的掃描電鏡圖； 圖3為本發明實施例的載藥纖維在腸液中四環素釋放及未載藥HPMCP在腸液中溶 解曲線； 圖4為本發明實施例的載藥纖維在腸液中四環素釋放及未載藥HPMCAP在腸液中 溶解曲線； 圖5為本發明實施例的載藥纖維在腸液中四環素釋放及未載藥HPMCAT在腸液中 溶解曲線； 圖6為本發明實施例的載藥纖維在腸液中四環素釋放及未載藥HPMCAS在腸液中 溶解曲線。
具體實施例方式
下面結合附圖和實施例對本發明做詳細說明。 1、配製靜電紡絲溶液將藥物和纖維素混合醚酯與相對應的溶劑成一定濃度的均 一溶液； 2、將靜電紡絲溶液裝入注射器中，擠出氣泡，調節計量泵； 3、調節針頭到接收屏之間的距離為5 30cm ; 4、檢查裝置電路，開啟高壓，調節電壓至10 30kv，進行靜電紡絲；
5、靜電紡絲為室溫，一般是20 28t:。 以下根據實施例詳細地說明本發明的操作過程及配方，但本發明並不限定於實施 例。
實施例1 :
1)配製溶液 在室溫條件下，以HPMCP與藥物四環素溶解於無水乙醇/二氯甲烷(1 : 1， v/v) 組成的混合溶劑中，在50mL的碘量瓶中分別配製濃度分別為10% 18%的靜電紡絲溶液 各約15mL，其中HPMCP :四環素=20 : l(質量比)。
2)靜電紡絲 參照圖l，在室溫下，將紡絲溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金屬針頭 與高壓電源相連。紡絲溶液通過設定好參數值的注射泵以2mL/h的速度擠出。開啟高壓電 源後，設定電壓為15kv，在靜電場力作用下，高分子溶液流在飛向接地鋁箔接收板的過程中 不斷被拉伸，同時溶劑揮發最終得到超細的高分子纖維，最後被收集在距離針頭10cm處的 鋁箔上。 所得纖維無紡布常溫下放置真空烘箱中12h以去除有機溶劑。 需要注意的是儀器運行狀態切勿用身體觸碰針頭，如發生液滴聚集情況，用玻璃
棒輕輕撥去即可。 未載藥的HPMCP溶解率曲線與載藥HPMCP纖維在腸液中四環素釋放曲線見圖3。
實施例2 :
1)配製溶液 在室溫條件下，以HPMCAP與藥物四環素溶解於無水乙醇/二氯甲烷(1 : 1，v/v) 組成的混合溶劑中，在50mL的碘量瓶中分別配製濃度為9% 15%的靜電紡絲溶液各約 15mL，其中HPMCAP :四環素=20 : l(質量比)。
2)靜電紡絲 參照圖l，在室溫下，將紡絲溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金屬針頭 與高壓電源相連。紡絲溶液通過設定好參數值的注射泵以2mL/h的速度擠出。開啟高壓電 源後，設定電壓為15kv，在靜電場力作用下，高分子溶液流在飛向接地鋁箔接收板的過程中 不斷被拉伸，同時溶劑揮發最終得到超細的高分子纖維，最後被收集在距離針頭10cm處的 鋁箔上。 所得纖維無紡布常溫下放置真空烘箱中12h以去除有機溶劑。 未載藥的HPMCAP溶解率曲線與載藥HPMCAP纖維在腸液中四環素釋放曲線見圖4。 實施例3 : 1)配製溶液 在室溫條件下，以HPMCT與藥物四環素溶解於無水甲醇/二氯甲烷(1 : 5， v/v) 組成的混合溶劑中，在50mL的碘量瓶中分別配製一系列濃度的靜電紡絲溶液各約15mL，其 中HPMCAT :四環素=20 : l(質量比)。
2)靜電紡絲 參照圖l，在室溫下，將紡絲溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金屬針頭 與高壓電源相連。紡絲溶液通過設定好參數值的注射泵以2mL/h的速度擠出。開啟高壓電源後，設定電壓為15kv，在靜電場力作用下，高分子溶液流在飛向接地鋁箔接收板的過程中 不斷被拉伸，同時溶劑揮發最終得到超細的高分子纖維，最後被收集在距離針頭10cm處的 鋁箔上。 所得纖維無紡布常溫下放置真空烘箱中12h以去除有機溶劑。 未載藥的HPMCT溶解率曲線與載藥HPMCT纖維在腸液中四環素釋放曲線見圖5。 實施例4 : 1)配製溶液 先將HPMCAS與四環素溶解於無水甲醇/ 二氯甲烷為1 : 4 (v/v)組成的混合溶劑 中，製成不同濃度的靜電紡絲溶液，其中HPMCAS :四環素=20 : l(質量比)。
2)靜電紡絲 參照圖l，在室溫下，將紡絲溶液注入20mL玻璃注射器中，注射器前端的金屬針頭 與高壓電源相連。紡絲溶液通過設定好參數值的注射泵以2mL/h的速度擠出。開啟高壓電 源後，設定電壓為15kv，在靜電場力作用下，高分子溶液流在飛向接地的鋁製收集板過程中 不斷地被拉伸，同時溶劑揮發最終得到超細的高分子纖維，最後被收集在距離針頭10cm處 的鋁箔上。 所得纖維無紡布常溫下放置真空烘箱中12h以去除有機溶劑。 未載藥的HPMCAS溶解率曲線與載藥HPMCAS纖維在腸液中四環素釋放曲線見圖6。
權利要求
一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於1)將藥物與具有pH敏感性的纖維素混合醚酯按照一定的比例溶於適當的溶劑，配製成一定濃度均一的靜電紡絲溶液；2)利用靜電紡絲技術，調解擠出速度和接收距離，在一定紡絲溫度和電壓下將靜電紡絲溶液在靜電場的作用下生成直徑為80～1500nm的表面光滑、粗細均勻的pH敏感型纖維素醚酯載藥納米纖維。
2. 根據權利要求1所述的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於纖維素混合醚酯為HPMCP、 HPMCAS、 HPMCAP或者HPMCT。
3. 根據權利要求1所述的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於藥物指四環素、阿司匹林以及需要在腸液中被溶解吸收的藥物；藥物與纖維素混合醚酯的質量比為15 : 1 22 : 1。
4. 根據權利要求1所述的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於溶劑為無水乙醇與二氯甲烷或者無水甲醇與二氯甲烷之間的組合，其中無水甲醇或無水乙醇與二氯甲烷的體積比為i : 5 i : i。
5. 根據權利要求1所述的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於藥物與具有pH敏感性的纖維素混合醚酯在靜電紡絲溶液中的質量百分含量為5% 20%。
6. 根據權利要求1所述的一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，其特徵在於靜電紡絲的紡絲溫度為20 28°C，電壓為10 30kv，擠出速度為2 4ml/h，接收屏與噴絲口之間的接收距離為10 30cm。
全文摘要
本發明涉及一種pH敏感型纖維素混合醚酯載藥靜電紡絲纖維的製備方法，屬於高分子化學技術領域。該方法首先將藥物與具有pH敏感性的纖維素混合醚酯按照一定的比例溶於適當的溶劑，配製成一定濃度均一的靜電紡絲溶液；其次利用靜電紡絲技術，調解擠出速度和接收距離，在一定紡絲溫度和電壓下將靜電紡絲溶液在靜電場的作用下生成直徑為80～1500nm的表面光滑、粗細均勻的pH敏感型纖維素醚酯載藥納米纖維。所得纖維具有直徑超小、比表面積巨大等優勢，因而其在諸多領域有很廣泛的應用前景。將藥物溶入紡絲溶液中進行靜電紡絲可得到載藥纖維無紡布，利用纖維素混合醚酯具有pH敏感點的特性，可以使藥物在腸胃達到定位緩釋的效果。
文檔編號A61K9/00GK101724916SQ20091023787
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月12日 優先權日2009年11月12日
發明者吳培, 楊丙剛, 畢新德, 畢英德, 王文俊, 王霞, 王飛俊, 邵自強 申請人:北京理工大學;山東赫達股份有限公司;北京北方世紀纖維素技術開發有限公司