齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其製備方法
2023-07-10 03:44:21 2
專利名稱：齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其製備方法。
齊拉西酮的水溶性很低，因此在製備其注射溶液劑時必須採用增溶技術。目前採用的增溶技術為首先將齊拉西酮製成甲磺酸鹽，再使甲磺酸齊拉西酮與羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精在水溶液中形成包合物，以此來提高藥物的水溶性，如中國專利CN 97194242.0所披露的技術。
但是，上述技術仍有不足之處由於齊拉西酮甲磺酸鹽的水溶性仍很低，因此按常規的水溶液法製備包合物的工藝耗時漫長，需在室溫下將齊拉西酮甲磺酸鹽分散在羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精(HPBCD或SBECD)的水溶液中持續攪拌4天。
本發明的技術方案本發明的齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環糊精衍生物的水溶性包合物，所說的包合物不含結晶水或含有半個或多個結晶水。
所說的包合物的最終應用形式為水溶液、凍幹劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑等。
優選的齊拉西酮或其鹽與環糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1。
本發明的齊拉西酮鹽包括甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽等中的一種，上述鹽可以是無水物，也可以是半水或多水合物。
所說的環糊精衍生物包括各種取代度的α-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物，最理想的選擇為羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精中的一種或一種以上。
本發明的水溶性包合物的製備方法包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環糊精的有機溶媒中，加熱回流1～2小時至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮幹有機溶媒，即得包合物。
所說的有機溶媒包括但不限於乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃等中的一種或一種以上。
本發明的包合物可用於急性控制和短期治療躁動不安的精神病人，其劑量與使用方法與常規的齊拉西酮或其鹽的方法相同。本發明的包合物的製備方法與現有技術相比，大大縮短了製備包合物的時間，從4天縮短到2小時，為一種具有相當實用價值的包合物和包合技術。
實施例2將1克鹽酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例3將1克苯甲磺酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例4將1克乙磺酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例5將1克酒石酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例6將1克蘋果酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例7將1克萘磺酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例8將1克苯磺酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例9將1克天冬氨酸齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例10將1克齊拉西酮和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
權利要求
1.一種齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物，其特徵在於為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環糊精衍生物的水溶性包合物。
2.根據權利要求1所述的包合物，其特徵在於，所說的包合物不含結晶水或含有半個或多個結晶水。
3.根據權利要求1所述的包合物，其特徵在於，所說的包合物的最終應用形式包括但不限於水溶液、凍幹劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
4.根據權利要求2所述的包合物，其特徵在於，所說的包合物的最終應用形式包括但不限於水溶液、凍幹劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
5.根據權利要求1～4任一項所述的包合物，其特徵在於，齊拉西酮或其鹽與環糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1。
6.根據權利要求1～4任一項所述的包合物，其特徵在於，齊拉西酮鹽包括齊拉西酮的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽中的一種，上述鹽可以是無水物，也可以是半水或多水合物。
7.根據權利要求1～4任一項所述的包合物，其特徵在於，環糊精衍生物包括各種取代度的α-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物中的一種或一種以上。
8.根據權利要求7所述的包合物，其特徵在於，環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精。
9.根據權利要求1～8任一項所述的包合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環糊精及其衍生物的有機溶媒中，加熱回流1～2小時至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮幹有機溶媒，即得包合物。
10.根據權利要求9所述的包合物的製備方法，其特徵在於所說的有機溶媒包括但不限於乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃中的一種或一種以上。
全文摘要
本發明公開了一種齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其製備方法。本發明的齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環糊精衍生物的水溶性包合物。本發明的水溶性包合物的製備方法包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環糊精的有機溶媒中，加熱回流1～2小時至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮幹有機溶媒，即得包合物。本發明的包合物的製備方法與現有技術相比，大大縮短了製備包合物的時間，從4天縮短到2小時，為一種具有相當實用價值的包合物和技術。
文檔編號A61K47/48GK1424037SQ02155139
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月17日 優先權日2002年12月17日
發明者瞿文, 包泳初, 陳慶華, 朱寶泉, 隋強, 王小妹, 時惠麟 申請人:上海醫藥工業研究院