N－叔丁氧羰基－l－異亮氨酸的合成方法
2023-07-10 03:47:21 2
專利名稱：N－叔丁氧羰基－l－異亮氨酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及化工技術領域的一種N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法。
背景技術：
N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸是合成多肽，合成藥物的關鍵原料，《現代化學試劑手冊》第三冊生化試劑(一)公開了將26克L-異亮氨酸懸浮於80M水和二氧六環(1∶1)溶液中，攪拌下加入28.6克BOC(即叔丁氧羰基)疊氮，用NaOH調節PH值為9.8，滴加2天，反應呈黃色透明，用乙酸乙酯萃取，水層酸化，再用乙酸乙酯抽擔，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，過夜得結晶，乾燥得成品20.6克。此合成方法存在以下不足第一，所用原料為BOC疊氮，此原料在市場上只能作為試劑供應，不能批量採購，而且價格非常高，無法滿足N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的工業化生產需要；第二，滴加NaOH溶液時間為2天，該步工藝時間太長，拉長了工業化生產的周期；第三，產品收率為79.2％(以L-異亮氨酸計)，收率偏低，產品成本太高，不利於商業化銷售。
發明內容
本發明的目的針對現有N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸合成方法存在的上述不足，提供一個能適合批量生產、經濟合理、操作容易和收率高的N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法。
本發明的目的是通過以下技術方案實現的，一種N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法，其主要工藝依次包括將主原料L-異亮氨酸與二氧六環水液的充分溶解攪拌，在上述混合液中滴加NaOH溶液調節溶液的PH值，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，其特徵在於A、主原料中還有BOC酸酐，L-異亮氨酸比BOC酸酐為1∶1.6-1.7(摩爾比)，L-異亮氨酸比二氧六環為1∶7.2-7.4(摩爾比)，將上述配比的L-異亮氨酸溶於BOC酸酐和二氧六環水液混合溶液中，經冰鹽水冷卻；
B、氫氧化鈉溶液滴加時間控制在1.5-2.5小時，維持反應液PH值9-10，當PH定在9時結束反應，溫度控制在15-25℃；C、用乙酸乙酯萃取不少於兩次，留下層水液，加入鹽酸使溶液PH值為9，所用萃取劑乙酸乙酯比L-異亮氨酸為10-12∶1(摩爾比)；D、再用乙酸乙酯萃取不少於兩次，留上層乙酸乙酯層，所用萃取劑乙酸乙酯比L-異亮氨酸為10-12∶1(摩爾比)；E、提取乙酸乙酯層後用無水硫酸鈉乾燥，使乙酸乙酯層澄清，所用無水硫酸鈉比L-異亮氨酸為2-3∶1(摩爾比)；F、乙酸乙酯澄清後，過濾乙酸乙酯，減壓蒸餾乙酸乙酯，加石油醚攪研得產品。
本發明公開了在合成N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸時，採用原料價格低廉、適於工業化生產，可大量購得的BOC酸酐原料，提高了生產效率，又降低了生產成本，在合成工藝中，用NaOH溶液滴加的時間由原合成方法中的兩天縮短為幾小時，大大縮短了生產周期，更主要的是本工藝製得產品的收率以L-異亮氨酸計達105.2％，比文獻公開的收率高20％以上。
具體實施例方式
本發明合成N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸，所採用的主要原料為L-異亮氨酸、BOC酸酐和50％的二氧六環水液，原料的摩爾比為1∶1.66∶7.22，其工序依次為將L-異亮氨酸131.18克、BOC酸酐218克和50％二氧六環水液960克置於反應釜內攪拌，使L-異亮氨酸充分溶解後置入冰鹽水冷卻，化學反應方程式為
滴加4N氫氧化鈉水溶液2小時，以維持反應體系PH值為9-10，當PH值恆定為9時，結束反應，溫度控制在15-25℃；用乙酸乙酯900mL萃取兩次，留下層水液，加入鹽酸使溶液PH值為9，化學反應方程式為 用乙酸乙酯900mL萃取兩次，留上層乙酸乙酯層；用無水硫酸鈉乾燥，使乙酸乙酯層澄清；過濾澄清的乙酸乙酯層，減壓蒸餾乙酸乙酯，留150mL，加入石油醚攪研；將上述攪研物料經烘乾得產品138克，以所投L-異亮氨酸計，得率為105.2％。
權利要求
1.一種N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法，其主要工序包括依次將主要原料L-異亮氨酸投入二氧六環水液中溶解攪拌混合，向混合液中滴加氫氧化鈉溶液調節PH值，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸納乾燥，其特徵在於A、投放的主原料中還有BOC酸酐，L-異亮氨酸、BOC酸酐、50％二氧六環的投放摩爾比為1∶1.6-1.7∶7.2-7.4，將上述配比的L-異亮氨酸溶於BOC酸酐和二氧六環水液混合溶液中，經冰鹽水冷卻；B、氫氧化鈉滴加時間控制在1.5-2.5小時；C、用乙酸乙酯萃取不少於兩次，留下層水液，加入鹽酸使水液PH值為9；D、再用乙酸乙酯萃取上述水液不少於兩次，留上層乙酸乙酯層；E、用無水硫酸鈉對乙酸乙酯層乾燥，使乙酸乙酯層澄清；F、過濾澄清的乙酸乙酯，減壓蒸餾乙酸乙酯，加石油醚攪研得產品；
2.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法，其特徵在於滴加氫氧化鈉維持反應料液PH值為9-10，當PH值恆定在9，結束反應，溫度控制在15-25℃。
3.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法，其特徵在於萃取所用的乙酸乙酯與L-異亮氨酸的摩爾比為10-12∶1。
4.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸的合成方法，其特徵在於乾燥所用無水硫酸鈉與L-異亮氨酸的摩爾比為2-3∶1。
全文摘要
本發明涉及化工技術領域的一種N－叔丁氧羰基－L－異亮氨酸的合成方法。其主要特點是公開了在合成N－叔丁氧羰基－L－異亮氨酸時，採用原料價格低廉、適於工業化生產，可大量購得的BOC酸酐原料，提高了生產效率，又降低了生產成本，在合成工藝中，用NaOH溶液滴加的時間由原合成方法中的兩天縮短為幾小時，大大縮短了生產周期，更主要的是本工藝製得產品的收率以L－異亮氨酸計達105.2％，比文獻公開的收率高20％以上。
文檔編號C07C269/00GK1814585SQ200510037799
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月6日 優先權日2005年2月6日
發明者張明寶 申請人:揚州寶盛生物化工有限公司