一種合成手性2,2'－雙(二苯磷基)－1,1'－聯二萘的方法
2023-07-10 02:22:46
專利名稱：一種合成手性2,2'－雙(二苯磷基) －1,1'－聯二萘的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成手性2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘的方法，具體地說涉及一種一步法合成手性2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘的方法。
背景技術：
在上個世紀七十年代末，美國科學家威爾金森首次實現了金屬催化的均相反應，他是藉助於三苯基磷這樣一個簡單的金屬配體實現的。在此後的二十幾年中，一系列具有重大意義的手性催化反應被發明，並被很快就被應用到工業生產中。這些反應的關鍵在於高效和高活性的手性配體。因此，合成並篩選出這樣性質的配體成了這二十年中科學家們研究的一個重要課題。其中手性磷配體是其中一個非常重要的一大類配體。
2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘(Bis(diphenylphosphino)-1，1′-binaphthyl，BINAP)是一個具有C2對稱性的手性磷配體，和金屬絡和之後作為手性催化劑在反應中使潛手性的物質選擇性反應後生成手性單一的分子。在上個世紀八十年代初被合成出來後，它就被廣泛的應用於各種不對稱反應的研究中，迄今已有大量的研究專著報導。在1985-1987年間，由於它參與的一些反應被應用到工業生產中，這些工業過程被連同BINAP一起被申請了專利。需要特別指出的是它是迄今為止少數幾個已經在工業領域被廣泛應用的高效磷配體之一。以下是BINAP的結構性狀等說明。
BINAP包含R-(+)-2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘[CASRN76189-55-4]和S-(-)2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘[CASRN76186-56-4]，結構式分別為 過去的二十年中，由於BINAP在工業生產中有了廣泛的應用，對它的合成的工藝研究一直在進行中。實際上，該手性化合物的成熟的拆分工藝在1986年才獲得[1]。迄今為止，主要有三條路線獲得手性的BINAP。首先是該分子的發明者和其研究小組所提出的路線[2]，該路線是從消旋的BINOL為原料出發經溴化，格式反應，拆份，還原四步獲得。雖然在原材料上比較便宜，但是由於在第一步要用到液溴並且要求很高的反應溫度，工藝難度較大。此反應為連二奈酚在三苯基磷存在下，加入液溴，初始反應期過後，蒸去溶劑，加熱到320度反應。因此對設備有很高的要求，實際操作困難。另一方面，反應的後處理也很麻煩。操作難度很大，要求在反應體系溫度降至270度時向體系中加入硅藻土，最後形成粉狀固體，再用有機溶劑洗出產品。最後收率在40-45％。但是常常會處理不好導致最後反應體系冷卻後凝成堅硬一塊，不能從釜中取出。所獲得的產品為連二奈溴，在經一步格式反應即可獲得氧化的消旋BINAP(O)，因為它是同分子內雙格式反應，所以該步反應也比普通格式反應難度大，引發比較困難。
另外有一條從手性連二奈酚出發，以三氟甲磺酸酐，二苯基磷氧為原料，醋酸鈀為催化劑經五步獲得手性BINAP的路線，雖然反應相對溫和，但所用原料成本很高。只適於樣品合成，或是在實驗室使用時採用[3]。
還有一條合成法是以三氟甲磺醯基保護的BINOL為原料，在NiCl2(DPPE)催化下和二苯基磷氯或二苯基磷氫反應生成產物。如下式所示 但是以上兩種方法中，第一種收率很低，重複實驗報導只有35％[4，5]。第二種收率略高，但是有很難除去副產物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl，因而難以實現批量生產[6]。
Hidemasa T.，Kazushi M.，Kinko K.J Org.Chem.，1986，51，629-635[2]Hidemasa T.，Susumu A.，Ryoji N.Org.Syn.Coll.Vol.8，57-67[3]Gladiali S.，Pulacchini S.，Fabbri D.，Manassero M.，Sansoni M.TetrahedronAsymmetry 1998，9，391-395；[4]Ager David J.，East Michael B.，Eisenstadt Amihai.Laneman Scott A.Chem.Commun.1997，24，2359-2360 KwongF.，Chan A.，Chan K.，Tetrahedron，2000，56，8893-8900. Cai D.，Payack F.，Bender D.R.，Hughes D.L.，Verhoeven T.R.，Reider P.J.JOrg.Chem.1994，59，7180-7186發明內容本發明所要解決的技術問題在於提供一種合成手性2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘的方法，以解決現有技術中收率低、含有雜質的缺陷。
本發明提供了一種合成手性2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘的方法，該方法包括如下步驟①在反應瓶中分別加入1.1-220克(2-200毫摩爾)2，2』-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1』-聯二萘(BINOLOTf)、1％-10％摩爾等當量放大的催化劑、4-800毫摩爾相應質量得二苯基磷滷、5-500毫升無水DMF(N，N-二甲基甲醯胺)和5-1000毫摩爾相應質量的助催化劑，反應液加熱到100-110℃反應12-36小時；②將反應液冷卻到室溫，加入10-1000毫升二氯甲烷稀釋；③將反應液依次用5％稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液；④乾燥、純化，即得所需純品。
反應方程式如下 (BINOLOTf)(二苯基磷滷) (BINAP)
其中二苯基磷滷中的X是與磷相連的滷素原子，它可以是Cl或Br；催化劑(catalyst)為金屬絡合物催化劑，一類過度金屬和手性磷配體所形成的絡合物催化劑和助催化劑組成。其中過度金屬和手性磷配體所形成的絡合物催化劑是NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)中的一種；助催化劑為Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni中的一種。
乾燥所用的方法為常規的無水硫酸鈉乾燥；純化是採用常規的矽膠層析柱純化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結晶純化。
反應原料中BINOLOTf是2，2』-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1』-聯二萘，由1，1』-聯二萘酚和三氟甲磺酸酐反應很方便的以定量收率製備得到，1，1』-聯二萘酚和三氟甲磺酸酐為商業化試劑由張家港手性藥物技術公司購買到。二苯基磷滷為商業試劑，由萬凱化學品公司購得。
本發明的核心為採用了新型的催化劑，使得該反應的收率大大提高，在75-85％之間，最高可達85％，並且很重要的是沒有文獻一步法中生成的非常難除去的副產物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl。且純化方法簡單，適宜大規模工業生產。
具體實施例方式
實施例一在一個二十毫升反應瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.064克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑Cu粉0.602克。把反應液加熱到100℃反應24小時。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹過矽膠層析柱純化後獲1.05克純品。收率84％。
實施例二在一個二十毫升反應瓶中分別加入2.2克BINOLOTf(4毫摩爾)，0.12克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯1.77克(4毫摩爾)，10毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉0.60克。把反應液加熱到100℃反應24小時。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入40毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹過矽膠層析柱純化後獲2.0克純品。收率83％。
實施例三在一個二十毫升反應瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.084克PdCl2(DPPF)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應液加熱到110℃反應18小時。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹過矽膠層析柱純化後獲0.92克純品。收率75％。
實施例四在一個二十毫升反應瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應液加熱到100-110℃反應1天。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹過矽膠層析柱純化後獲0.92克純品。收率80％。
實施例五在一個二十毫升反應瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷溴0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應液加熱到100-110℃反應1天。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹過矽膠層析柱純化後獲0.92克純品。收率80％。
實施例六在一個二十毫升反應瓶中分別加入110克BINOLOTf(0.4毫摩爾)，20克PdCl2(DPPB)2，二苯基磷氯88克(0.8摩爾)，300毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉30克。把反應液加熱到100-110℃反應3小時。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入1000毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹後，用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結晶純化後獲85克純品。收率76％。
實施例七在一個二十毫升反應瓶中分別加入220克BINOLOTf(0.4毫摩爾)，15克NiCl2(DPPE)2，二苯基磷氯176克(0.8摩爾)，500毫升無水DMF，然後再向其中加入助催化劑鐵粉60克。把反應液加熱到100-110℃反應4小時。薄層矽膠板展開現色分析表明原料反應完全。將反應液冷卻到室溫後加入1000毫升二氯甲烷稀釋，反應液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除掉乾燥劑旋幹後，用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結晶純化後獲180克純品。收率80％。
權利要求
1.一種合成手性2，2』-雙(二苯磷基)-1，1』-聯二萘的方法，其特徵在於該方法包括如下步驟①在反應瓶中分別加入1.1-220克2，2』-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1』-聯二萘、1％-10％摩爾等當量放大的催化劑、4-800毫摩爾相應質量的二苯基磷滷、5-500毫升無水N，N-二甲基甲醯胺和5-1000毫摩爾相應質量的助催化劑，反應液加熱到100-110℃反應3-36小時；②將反應液冷卻到室溫，加入10-1000毫升二氯甲烷稀釋；③將反應液依次用5％稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液；④乾燥、純化，即得所需純品。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於該合成方法的反應方程式為 (BINOLOTf) (二苯基磷滷)(BINAP)。
3.根據權利要求1或2任一項所述的合成方法，其特徵在於所述的二苯基磷滷中的X為Cl或Br；催化劑由一類過度金屬和手性磷配體所形成的絡合物催化劑和助催化劑組成；其中過度金屬和手性磷配體所形成的絡合物催化劑是如下所列NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)；助催化劑為Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni。
4.根據權利要求1或2任一項所述的合成方法，其特徵在於所述的乾燥為無水硫酸鈉乾燥；純化是採用矽膠層析柱純化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結晶純化。
全文摘要
本發明提供了一種合成手性2，2』－雙(二苯磷基)－1，1』－聯二萘的方法，該方法是在絡合物催化劑和助催化劑的催化作用下，由2，2』－雙(三氟甲磺酸酯基)－1，1』－聯二萘和二苯基磷滷反應生成手性2，2』－雙(二苯磷基)－1，1』－聯二萘。該反應的收率在75－85％之間，最高可達85％，並且很重要的是沒有副產物；且純化方法簡單，適宜大規模工業生產。
文檔編號C07F9/28GK1982318SQ200510111478
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優先權日2005年12月14日
發明者羅雲飛 申請人:上海奧普迪詩化學科技有限公司