色原酮二聚體衍生物及其製備方法和用途

2023-08-03 09:21:31 1

色原酮二聚體衍生物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明屬於醫藥化工領域，涉及色原酮二聚體衍生物及其製備方法和用途。具體地，本發明涉及式I化合物，其中，S和R分別表示相應標位碳原子的絕對構型；R1-R3各自獨立地代表各種取代基團，R3和波浪線連接的H可以取向α或β。本發明還涉及用於製備式I化合物的產紫青黴。經實驗證實，式I化合物具有良好的抗腫瘤活性，可用於製備腫瘤細胞殺傷劑、腫瘤細胞增殖抑制劑、抗腫瘤劑等生物試劑，還可用於製備抗腫瘤或抗癌藥物。
【專利說明】色原酮二聚體衍生物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化工領域，涉及色原酮二聚體衍生物及其製備方法和用途。
【背景技術】
[0002]色原酮(chromenone)係指式A所示苯並_ Y _吡喃酮，而式B所示二苯並_ Y _批喃酮則稱作咕噸酮(Xanthone或xanthenone)。式C所示環戍燒並色原酮和式D所示環己烷並色原酮為色原酮的衍生結構，式D所示環己烷並色原酮也可以看作是咕噸酮的四氫衍生結構。
[0003]
【權利要求】
1.式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，:;?^

2.根據權利要求1所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中， S和R分別表示相應標位碳原子的絕對構型，波浪線連接的H可以取向α或β ; R1和R2各自獨立地代表氫、羥基、或取代或未取代的以下基團=C1,(例如(ν6、(ν8)直鏈或支鏈烷基、或C1,(例如CnC1J直鏈或支鏈烷氧基，優選氫、羥基、或Cu直鏈或支鏈烷氧基，更進一步優選Ci_3直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)； R3代表α或β取向的氫、羥基、滷素、取代或未取代的以下基團=C1,(例如Cu、(V8)直鏈或支鏈烷氧基、或C2_18 (例如C2_6、C2_1(1、C7_8、C7_12)直鏈或支鏈飽和或不飽和的脂肪醯氧基或芳香醯氧基(例如苯甲醯氧基)，優選羥基、C^6直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、或CV6直鏈或支鏈脂肪醯氧基(例如乙醯氧基)。
3.根據權利要求1或2所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中， S和R分別表示相應標位碳原子的絕對構型，波浪線連接的H可以取向α或β ; R1和R2各自獨立地代表甲氧基、或乙氧基； R3代表α或β取向的羥基、甲氧基、乙氧基、或乙醯氧基。
4.產紫青黴AD-1-2，其保藏編號為CGMCCN0.8634，保藏日期為2013年12月26日，保藏地點為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)。
5.權利要求1至3任一項所述的式I化合物的製備方法，包括如下步驟: 將權利要求4所述的產紫青黴進行發酵培養，獲得含有式I化合物的發酵物，將發酵物進行分離純化，得到式I化合物； 具體地，所述分離純化包括液液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析。
6.根據權利要求5所述的方法，包括如下步驟: 1)將上述的產紫青黴進行發酵培養，獲得發酵液； 2)將發酵液過濾，得到濾液和菌體； 3)將步驟2)中得到的濾液用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯萃取液，得到濾液的乙酸乙酯萃取浸膏； 4)將步驟2)中得到的菌體懸浮於50%— 95% (v/v)的丙酮水溶液中，超聲破碎菌體細胞，室溫浸提過濾，濾液經減壓濃縮至不含丙酮後用乙酸乙酯萃取，得菌體提取物的乙酸乙酯萃取浸膏； 5)將步驟3)和4)中得到的乙酸乙酯萃取浸膏合併，得到乙酸乙酯總浸膏； 6)將乙酸乙酯總浸膏經減壓矽膠柱層析通過石油醚一二氯甲烷-甲醇體積比1:0-0:1溶劑洗脫分離分為柱層析粗組分，再經對所得粗組分的兩次Sephadex LH-20柱層析(第一次用95%乙醇洗脫，第二次則用二氯甲烷-甲醇體積比1:1洗脫)分離，製得含有所述式I化 合物的柱層析組分； 7)將含有所述式I化合物的柱層析組分通過兩次製備型HPLC分離和精製(反相矽膠C-18柱，第一次甲醇-水體積分數85:15洗脫，第二次則用乙腈-水體積分數70:30洗脫)，製得所述式I化合物。
7.組合物，其含有權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地，還含有一種或多種藥用載體或賦形劑。
8.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在製備腫瘤細胞殺傷劑或腫瘤細胞增殖抑制劑中的用途。
9.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在製備殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞增殖的藥物或試劑中的用途。
10.一種在體內或體外殺傷腫瘤細胞或者抑制腫瘤細胞增殖的方法，包括使用有效量的權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物的步驟。
11.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途。
12.權利要求8-11任一項的用途，其中所述腫瘤包括但不限於，皮膚基底細胞癌，膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦和CNS癌；乳腺癌；宮頸癌；絨毛膜癌；結腸和/或直腸癌；結締組織癌；消化系統的癌症；子宮內膜的癌症；食道癌；眼癌；頭部和頸部的癌症；胃癌；上皮細胞內的贅生物；腎癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如小細胞和非小細胞)；淋巴瘤包括霍奇金的和非霍奇金的淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤；成神經細胞瘤；口腔癌(例如，唇，舌，口腔和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成視網膜細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；腎癌；呼吸系統的癌；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統的癌症以及其它的癌和肉瘤坐寸ο
13.權利要求8-11任一項的用途，其中所述腫瘤為白血病(例如慢性髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病)或來源於上皮的癌(例如宮頸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、或結腸癌)。
14.權利要求4所述的產紫青黴在製備權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受 的鹽中的用途。
【文檔編號】C07D493/16GK103992333SQ201410229743
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月28日 優先權日:2014年5月28日
【發明者】崔承彬, 夏明文, 李長偉 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所