具有改善穩定性的奧米沙班製劑的製作方法

2023-08-02 23:37:06 2

具有改善穩定性的奧米沙班製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含(2R,3R)-2-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲醯基]氨基}丁酸甲酯或其可藥用鹽和可藥用的酸性反應性化合物的藥物組合物或者涉及所述組合物的含水溶液或混懸液，以及製備所述組合物的方法，以及使用所述組合物治療患有通過給藥Xa因子抑制劑可緩解的病症的受試者的方法。
【專利說明】具有改善穩定性的奧米沙班製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及包含(2R，3R)-2-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苄基} _3_ {[4_ (1-氧化吡啶-4-基)苯甲醯基]氨基} 丁酸甲酯或其可藥用鹽和可藥用的酸性反應性化合物的藥物組合物或者涉及所述組合物的含水溶液或混懸液，以及製備所述組合物的方法，以及使用所述組合物治療患有通過給藥Xa因子抑制劑可緩解的病症的受試者的方法。
【背景技術】
[0002](2R，3R)-2_{3-[氨基(亞氨基)甲基]苄基} _3_ {[4_ (1-氧化吡啶_4_基)苯甲醯基]氨基} 丁酸甲酯(CAS編號193153-04-7)的國際非專利藥品名稱為奧米沙班，並顯示式I中所示的結構:
[0003]
【權利要求】
1.注射用的含水藥物組合物，其包含 a)0.lmg/mL 至 60mg/mL 的(2R，3R)-2_{3_ [氨基(亞氨基)甲基]苄基} _3_ {[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲醯基]氨基} 丁酸甲酯， b)ImMol/L至1000mMol/L的酸性反應性化合物或其鹽或者它們的混合物，以及 c)調節至約pH3至約ρΗ5.0的pH值。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述酸性反應性化合物選自檸檬酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、透明質酸、乙醯水楊酸，或者胺基酸，或者選自鹽酸或磷酸的無機酸，或者所述有機酸、胺基酸和無機酸的鹽，或者一種或多種所述酸性反應性化合物的混合物。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述酸性反應性化合物選自檸檬酸和檸檬酸鈉或者其混合物。
4.權利要求1至3的含水藥物組合物，其包含1.0mg/mL至50mg/mL的(2R，3R)-2-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲醯基]氨基} 丁酸甲酯和20mMol至25mMol的酸性反應性化合物或其鹽或者它們的混合物。
5.權利要求4的含水藥物組合物，其包含1.0mg/mL至5mg/mL的(2R，3R)-2_{3_[氨基(亞氨基)甲基]苄基}-3-{[4-(1_氧化吡啶-4-基)苯甲醯基]氨基} 丁酸甲酯和20mMol至25mMol的酸性反應性化合物或其鹽或者它們的混合物。
6.權利要求1至3的藥 物組合物，其中對於所述藥物組合物的水溶液或混懸液，所述含水藥物組合物具有約PH3至約pH4.7的pH值。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述酸性反應性化合物產生約pH3.7至約pH4.3的pH值。
8.權利要求6的藥物組合物，其中所述酸性反應性化合物產生約pH4.0至約pH4.2的pH值。
9.權利要求1至8的藥物組合物，其在長期儲存後含有不超過約8.0%的(2R, 3R) -2- (3-甲脒基-苄基)-3- [4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲醯基氨基]-丁酸的最高雜質水平。
10.權利要求9的藥物組合物，其中所述最高雜質水平為0.3%至4.0%，優選0.4%至1.8%。
11.權利要求1至8的藥物組合物，其在長期儲存後含有不超過約5.0%的(2R, 3R) -2- (3-氨甲醯基-苄基)-3- [4-(1-氧化-吡啶-4-基)苯甲醯基氨基]_ 丁酸甲酷的最聞雜質水平。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述最高雜質水平為0.7%至4.5%，優選0.9%至3.5%。
13.權利要求1至12的藥物組合物，其中所述藥物組合物是無菌的。
14.權利要求1至13的藥物組合物，其用於急性心肌梗塞、非-ST抬高型心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血栓栓塞、與血栓溶解療法有關的急性血管閉塞、經皮腔內冠狀動脈成形術、短暫性缺血發作、卒中、間歇性跛行和再狹窄的治療。
【文檔編號】A61K31/4418GK103561723SQ201280026572
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月27日 優先權日:2011年3月29日
【發明者】W.卡姆, T.布思莫, D.安德特, B.庫恩, E-J.託特 申請人:賽諾菲