製備非甾體抗炎藥的方法及其中間體的製作方法

2023-07-09 06:33:46

專利名稱：：製備非甾體抗炎藥的方法及其中間體的製作方法第l/25頁製備非甾體抗炎藥的方法及其中間體本申請要求更早遞交的歐洲專利申請EP07090075.8(2007年4月18日遞交)和EP07008931.3(2007年5月3日遞交)的優先權以及美國申請60/912,596(2007年4月18日)的權益。
背景技術：
：已有文獻(例如:WO98/54159、WO00/32584、WO02A0143、WO03/082827、WO03/082280、WO2004/063163和WO2006/050998)將以下通式VIII的化合物描述為強效抗炎藥，(聰)其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團x1、x2、xM戈表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、ZM戈表-CHr基團，以及Ar是芳香基團。然而，製備這些通式vm化合物的方法需要許多步驟，導致整個反應鏈的產率低，而且不適合大規模生產。
發明內容因此，本發明的目的是提供一個新的方法，其特徵在於能夠通過相同數量或者更少數量的步驟即可實現更高的總產率，適合於製藥生產。本發明的目的是通過在此描述的方法以及中間體實現的。本發明之合成路線的核心元素是通式I的化合物其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團x1、x2、y代表氫原子，及基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、zS代表-CH2-基團。本發明的另一個方面是能夠以對映體純的形式(對映體過量ee》80%)製備通式VIII化合物的方法。對於本領域技術人員清楚的是，現有技術中的該化合物在用作藥物時，通常是對映體純的形式。因此，重要的是研製出能夠製造對映體純形式的通式VIII化合物的合成路線。該目的也是通過本發明實現的。本發明方法的起始材料(2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸)可以對映體純的形式用於在此所述的方法中，並隨後產生對映體純形式的最終化合物。化合物2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸可根據Mikami(Tetrahedron:Asymmetry15(2004)3885-3889)描述的方法來製備。也可以使用外消旋2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯或其游離酸，然後通過酶法水解分離各對映體。因此，本發明的目的是提供一種方法，其中通過酶法水解將所希望的對映體純的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸與非所希望的對映體分離。使用對映體純的或者富含(ee80°/。)2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作為起始物產生對映體純的通式VIII化合物。使用對映體純的或者富含2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作為起始物的上述反應具有以下優點其避免了非所希望的對映體的合成，而且避免了進行相同的後處理步驟，因此避免了在以後的階段中(甚至在最終產物中)分離對映體，因而更有效率。以下將詳細描述經由通式I的化合物製備通式VIII化合物的通用方法。本領域技術人員完全能夠認識到以下事實在不偏離本發明之教導的情況下，該反應路線可以有許多變化。例如，可以不分離合成過程中的所有中間體。該製備方法從通式IV的化合物起始，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同。通式IV的化合物與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸反應，(IV)X2(2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸)形成通式II的化合物，其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同。上述反應在有機溶劑中於路易斯酸存在下進行。合適的溶劑例如是極性溶劑或滷代溶劑，優選的溶劑包括二氯甲烷和二氯乙垸。路易斯酸可以是氯化鋁、BF3、HF或磷酸。在本發明的優選實施方案中，式IV的化合物溶解在滷代溶劑(如CH2Cl2)中，向攪拌的溶液中添加A1C13，並最後添加2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。在更優選的實施方案中，在0-5°。下添加AlCb和2-羥基_4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸，該混合物的溫度達到室溫，然後接著在室溫下攪拌該混合物4-120小時。進一步優選的是，使用1.5當量的式IV化合物，2當量的AlCb和1.0當量的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。上述反應可用對映體純的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸來實施。如Mikami(見上)所述，對映體純的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸可通過不對稱催化來合成，或者外消旋形式可進行酶法水解。不對稱水解可在水中進行。如果需要，可添加極性有機溶劑(如DMSO、低級純)以增強底物的溶解度。在單獨的酶需要時，反應混合物可進行緩衝(磷酸鹽或類似合適的緩衝劑)，以便將反應混合物的pH值保持在恆定的水平。對於酶法水解，可以使用相當多的酶。這些酶包括EC3丄亞類的水解酶(EC3.水解酶)(特別是羧酸酯水解)。這些水解酶可由各種來源市售得到，例如1.AlphamericsLimited,UK脂酶Cl，脂酶C2,脂酶A,脂酶ASl，脂酶AN,脂酶PC，脂酶PF,脂酶B(CALB)2.AmanoEnzymeInc.,Japan脂酶AH，脂酶AK,脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K,蛋白酶N，蛋白酶P3.BiocatalyticsIncorporated.,USAICR-lOl，ICR-102,ICR-103,ICR-104,ICR-105,ICR-106,ICR-107,ICR-108，ICR-109，ICR-110,ICR-111,ICR-112,ICR-113，ICR-114,ICR-115，ICR-116，ICR-117，ICR-118，ICR-119,ICR-120,IMW-102,IMW-1054.JulichChiralSolutions,Germany酯酶BS1,酯酶BS2,酯酶BS3,酯酶PF2，酯酶PL5.NovoNordisk/Novozyme(Denmark)Duramyl,Novozyme868，Novozyme525L,Novozyme388,Neutrase0:Liopoass6.Sigma,Germany來自豬胰腺的II型脂酶，來自豬肝的酯酶,皺褶念珠菌脂酶(LipaseCandidarugosa)。本領域技術人員能夠想到可以實現相同結果的其他酶。酶法水解如下進行使用外消旋的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯作為起始物。所述烷基可以是直連或支鏈的d-C5垸基。優選的烷基是乙基。其用水乳化，調節pH，在大約10。C至60。C的溫度下添加所述酶。溫度、pH和反應時間可根據單獨使用的酶進行變化。反應時間最長可以至300小時。反應條件需要在對照(例如GC對照)下進行測試以找到最佳的方案。本發明方法的優點是不需要皂化步驟。在2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯與式IV化合物反應形成化合物II之垸基酯的方法中，皂化步驟是需要的。對於本領域技術人員而言出乎意料之外的是，化合物IV在路易斯酸存在下與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反應形成通式II的化合物。甚至更令人驚奇的是，式IV化合物在路易斯存在下(例如在Friedel-Cmft條件下)與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反應比與烷基酯反應快最高10倍，而且具有更高的產率。通式II的化合物可用例如氫化鋁鋰或硼氫化鋰還原為通式I的關鍵化合物x'(I)通式I的對映體純化合物是本發明方法的關鍵化合物，因此是本發明的另一個目的。式I化合物的優選實施方案是具有以下取代模式之一的化合物Z1z2z3X1X2X3對映體a)oFb)0Fc)0Fd)NHFe)0Ff)SFg)NHCIh)NHCIi)sCIj)SCF3k)SCF31)OCF3/m)00-CH3n)0OCH317tableseeoriginaldocumentpage18在本發明中，"對映體純"是指對映體過量(ee)>80%。應理解的是，根據本發明可合成ee>90%、ee>95%、ee>97%以及甚至ee>99%的化合物。通式I的化合物接著進行氧化，形成通式V的醛，formulaseeoriginaldocumentpage19其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同。該氧化反應可用S03/吡啶複合物或者用草醯氯/DMSO(Swern氧化)來實施。本領域技術人員應認識到還存在其他將式I的醇氧化為式V的醛的可能性。通式V的醛接著與通式VI的芳香胺反應，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳香基團。通式VI的化合物可以是任意的芳香胺。優選的通式VI化合物的實施方案選自以下組中l-氨基-2-甲基-苯1-氨基-4-甲基-苯2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶2-氨基-嘧啶3-氨基-喹啉4-氨基-吡啶4-氨基-嘧啶5-氨基-異喹啉5-氨基-l-甲基-異喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-異喹啉-1(2H)-酮5-氨基-2-甲基喹啉5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉5-氨基-異喹啉-l(2H)-酮5-氨基-喹啉氨基-苯N-(4-氨基苯基)-哌啶。所產生的式VII的亞胺隨後進行還原，(vn)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar與以上定義相同，產生通式vm的化合物。該反應可用硼氫化鈉在醇溶液中(或者在THF中)進行，其亦可以用H2/Ni來實施。與現有技術中的合成方法相比，本發明的關鍵優勢在於，其避免了化合物II之烷基酯的純制。化合物II之此等垸基酯(其是2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸垸基酯與式IV化合物的反應產物)需要通過結晶由起始化合物IV中分離。根據本發明，化合物IV的必要分離可在化合物II的階段來完成(例如通過使用游離酸2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸作為起始材料)。在化合物II的階段，由化合物IV的分離可使用酸-鹼萃取(其與結晶化合物n之烷基酯相比更為有效)來完成。如上所述，本領域技術人員知曉上述方法還可有許多變化和改進。因此清楚的是，權利要求書中描述的發明包括對於本領域技術人員顯而易見的或者本領域技術人員無需創造性勞動即可容易做出的其他改變和改進。因此，以下項目(il-il9)是本發明的目的20ii.製備通式vm化合物的方法，formulaseeoriginaldocumentpage21(vm)其中基團x1、X2、f中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團x1、x2、xM戈表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、^代表-CH2-基團，以及Ar是芳香基團，該方法的特徵在於，通式IV的化合物formulaseeoriginaldocumentpage21(IV)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反應，產生通式II的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage21(II)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，並隨後還原為通式I的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage22其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，該醛接著與式VI的芳香胺反應，formulaseeoriginaldocumentpage22其中Ar是芳香基團，形成式VII的亞胺，formulaseeoriginaldocumentpage22(VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar與以上定義相同，該亞胺隨後還原形成式VIII的化合物。i2.製備通式I化合物的方法(I)其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團x1、x2、xM戈表氫原子，以及基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、誦S畫、-NH畫、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、z3代表-CH2-基團，該方法的特徵在於，通式IV的化合物z2—z3(IV)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反應，形成通式II的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage24(II)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，並隨後還原為通式I的化合物。13.根據項目1或2的方法，其中式IV的化合物與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反應在極性溶劑中於AlCb存在下進行。14.根據項目1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在滷化溶劑中，添加A1C13，並最後向攪拌的溶液中添加2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。15.根據項目l或2的方法，其中式IV的化合物溶解在二氯甲烷中，在0-5°C下添加A1C13，然後向攪拌的溶液中添加2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸並繼續在室溫下攪拌4-120小時。16.根據項目5的方法，其中將約1.5當量的式IV的化合物溶解在二氯甲垸中，在0-5。C下添加約2當量的AlCl3，向攪拌的溶液內添加約1.0當量的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸並繼續在室溫下攪拌4-120小時。i7.根據項目l或2的方法，其中2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是以對映體純的形式使用，得到對映體純的式I化合物。2418.根據項目1或2的方法，其中所希望的對映體純的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是通過酶法水解2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸垸基酯而與非希望的對映體分離的。19.根據項目8的方法，其中所述酶法水解是在水溶液中進行的。110.根據項目8或9的方法，其中所述酶選自以下組中脂酶Cl，脂酶C2,脂酶A,脂酶AS1,脂酶AN，脂酶PC，脂酶PF,脂酶B(CALB),脂酶AH,脂酶AK，脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K，蛋白酶N，蛋白酶PICR-101，ICR-102，ICR-103，ICR-104，ICR-i05，ICR-106,ICR-107，ICR-108,ICR-109，ICR誦110,ICR-111,ICR-112，ICR-113，ICR-114,ICR-115，ICR-116,ICR-117，ICR-118，ICR-119，ICR-120,IMW-102,IMW-105酯酶BS1,酯酶BS2,酯酶BS3，酯酶PF2，酯酶PLDuramyl，Novozyme868,Novozyme525L，Novozyme388，Neutrase0,Liopoas6來自豬胰腺的II型脂酶,來自豬肝的酯酶,皺褶念珠菌脂酶。111.根據項目l-10之一的方法，其中式IV的化合物具有以下取代模式25tableseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage27113.項目12的化合物，其特徵在於對映體過量(ee)〉80。/。。114.製備通式VIII化合物的方法，其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團X1、X2、xM戈表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、zS代表-CH2-基團，以及Ar是芳香基團，其特徵在於，通式I的化合物進行氧化，(VIII)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，28形成式V的醛，(V)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，其接著與式VI的芳香胺反應，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳基，形成式VII的亞胺，(VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar與以上定義相同，該亞胺隨後進行還原，形成式vm的化合物。i15.根據項目14的方法，其中通式I的化合物與S03/吡啶複合物反應以形成式V的醛。116.根據項目15的方法，其中通式V的化合物溶解在乙酸中，在室溫下添加式VI的胺，添加甲苯，然後回流該混合物5-50小時，形成式VII的亞胺。117.根據項目15或16的方法，其中式VI的胺選自以下組中1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-口比啶4-氨基-啼啶、5-氨基-異喹啉、5-氨基-l-甲基-異喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-異喹啉-1(2H)-酮5-氨基-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉、5-氨基-異喹啉-2(lH)-酮5-氨基-喹啉、氨基-苯、N-(4-氨基苯基)-哌啶。118.根據項目17的方法，其中式VII的亞胺與硼氫化鈉在醇溶液中反應，產生式VIII的化合物。119.根據項目13的方法，其中式I的化合物以對映體純的形式使用，以產生對映體純的式VIII化合物。實施例在以下實施例中將進一步描述上述方法步驟，但是這些實施例絕無對本發明進行限制的意思。1)合成2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯將0.27摩爾Mn和0.01摩爾ZnCb在105mlTHF中的懸浮液加熱回流。向該沸騰的混合物中加入0.01摩爾3-溴-2-甲基-l-丙烯，並在30分鐘後向該反應混合物中於2.5小時的時間內滴加0.11mmol三氟丙酮酸乙酯和0.18摩爾2-溴-2-甲基-l-丙烯在90mlTHF中的溶液。回流3小時後，該混合物在室溫下攪拌19小時。將反應混合物傾倒在90ml飽和NH4Cl溶液和冰的混合物上。劇烈攪拌30分鐘後，該混合物每次用110ml的MTBE共萃取4次。合併的有機萃取液用30ml鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，然後真空濃縮。殘留物進行減壓蒸餾，得到2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯，收率為73%。2)合成2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸使用2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯作為起始物。27.1g(120mmole)2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸乙酯在60mL水中進行乳化，用氫氧化鈉溶液將pH調節為8.0，並在室溫下攪拌該溶液。在室溫下添加6g酶(Novozyme388)。該混合物在GC對照下攪拌10小時。該水溶液用100mL的MTBE萃取2次。含水相用HC1溶液酸化至pH1，用硅藻土和MTBE處理，然後過濾。分離含水相併用MTBE萃取3次。有機相進行蒸發至幹，得到亮棕色固體。粗品2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸由正庚垸中結晶。(^-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的產率是25%。對於每種酶，可通過改變溶劑、緩衝液、pH、溫度和反應時間來調整反應條件，以實現對所希望的⑧-或③-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的最佳結果。3)合成4-(5-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸將0.07摩爾5-氟-2,3-二氫苯並呋喃在21ml二氯甲垸中的溶液冷卻至3°C。在30分鐘的期間向該溶液中添加0.1摩爾的A1C13。此後，在30分鐘的時間內滴加0.05摩爾的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。該混合物在回流條件下攪拌至少6小時。反應完成後，將溶液傾倒在冰(50ml)禾卩1MHC1(10ml)的混合物上，然後攪拌至少1小時。含水相用51ml的乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用水、飽和氯化鈉溶液(鹽水)洗滌，然後在硫酸鎂上乾燥。真空蒸發溶劑。產物可由正庚烷中重結晶。因為標題化合物以高純形式製得，所以重結晶將不再是必須的。標題化合物可以直接用於下一步反應中。上述描述的相同反應可用其他的式IV化合物來實施formulaseeoriginaldocumentpage32將6.6摩爾4-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸在77mlTHF中的溶液冷卻至4°C。將12mmol氫化鋁鋰分批添加至該溶液中。該混合物在4。C下攪拌60分鐘，然後在回流條件下再攪拌8-9小時。反應完成(TLC對照)後，將該混合物冷卻至4。C，然後用1ml飽和NaHC03溶液處理。該混合物攪拌至少2小時，直至混合物的顏色由灰色變為白色。沉澱出的鋁鹽過濾除去並用10ml的熱THF洗滌。真空蒸發溶劑。殘留物通過通過由二氯甲垸和正庚烷中重結晶而進行純制(產率73.7%)。通過使用實施例3之表中的化合物，可以相當的產率製備其他的衍生物。用i-或S-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸以及如上所述的通式IV的化合物開始反應步驟，可以對映體純的形式製得以下的式I化合物tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage345)合成l，l，l-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基5-喹啉-5-基亞胺基1甲基}戊烷-2-醇)在25。C下向3.84g4-(氟-2，3-二氫苯並-呋喃-7-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛]在7ml乙酸中的溶液內添加2.28g的5-氨基-2-甲基-喹啉。向該溶液內添加50ml甲苯，然後在Dean-Stark分離下至少回流12小時。反應完成(TLC對照)後，真空蒸發溶劑。用甲苯通過共沸蒸餾除去乙酸。蒸發殘留物(收率88.7%)溶解在醇中，並進一步處理。該反應可在類似的條件下用以下所列的胺類化合物來實施，得到類似的結果1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-吡啶4-氨基-嘧啶、5-氨基-異喹啉、5-氨基-l-甲基-異喹啉5-氨基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚5-氨基-2-甲基-異喹啉-l(2H)-酮、5-氨基-2-甲基喹啉5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉5-氨基-異喹啉-2(lH)-酮、5-氨基-喹啉、氨基-苯N-(4-氨基苯基)-哌啶6)合成1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基甲基}戊烷-2-酌將10mmol的1,1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉-5-基亞胺萄甲基}戊烷-2-醇)溶解在255ml乙醇中。向該溶液中添加5mmol的碳酸氫鈉。該混合物在25。C下攪拌20分鐘。在10分鐘的期間向該溶液中添加34mmol的硼氫化鈉，同時將溫度保持在0-10。C。該混合物攪拌6小時，然後在IO分鐘的期間向溶液中添加另外34mmo1的硼氫化鈉，同時將溫度保持在25°C。該混合物在室溫下攪拌6小時(TLC對照)。完成之後，在10分鐘的期間添加飽和碳酸氫鈉溶液，並將溫度保持在25°C。該混合物攪拌60分鐘，然後真空蒸發溶劑。殘留物用水稀釋，並每次用150ml的乙酸乙酯萃取2次。蒸發溶劑，而所得的殘留物通過由乙醇中重結晶而進行純制(產率71.2%)。使用在實施例5的反應中的其他胺類化合物(如那些在實施例5中列出的化合物)以及使用其他的式I化合物(例如在實施例3的表中列出的化合物)，用上述方法可製備相當多的通式VIII的化合物。35根據上述實施例，可在6個步驟中合成通式VIII的化合物，而現有技術則需要13個步驟。通式VIII化合物的這6步合成法的總收率為14.3%，而用現有技術的方法的收率則為8.7%。另外，整個合成路線可以對映體純的形式來實施，例如僅產生所希望的通式VIII化合物的對映體。這可使用手性2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。重要的是應理解到，使用手性2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的總收率仍保持在大約14%，而根據現有技術的方法，由於需要分離式VIII化合物的對映體，其收率下降至低於5%。再者，根據上述步驟的反應條件適合於工業規模的生產。過量的化合物(如化合物IV)可被再分離和循環使用。權利要求1.製備通式VIII化合物的方法，其中基團X1、X2、X3中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團X1、X2、X3代表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、Z3代表-CH2-基團，以及Ar是芳香基團，該方法的特徵在於，通式IV的化合物其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同，與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反應，產生通式II的化合物，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同，並隨後還原為通式I的化合物，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同，其接著被氧化為式V的醛，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同，該醛接著與式VI的芳香胺反應，H2N-Ar(VI)其中Ar是芳香基團，形成式VII的亞胺，其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3和Ar與以上定義相同，該亞胺隨後還原形成式VIII的化合物。2、製備通式I化合物的方法x'(I)其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團x1、x2、《代表氫原子，以及基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S國、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、z3代表-CH2-基團，該方法的特徵在於，通式IV的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3與以上定義相同，與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸酯反應，形成通式II的化合物,formulaseeoriginaldocumentpage5其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，並隨後還原為通式I的化合物。3、根據權利要求1或2的方法，其中式IV的化合物與2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸的反應在極性溶劑中於A1C13存在下進行。4、根據權利要求1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在滷化溶劑中，添加AlCl3，並最後向攪拌的溶液中添加2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸。5、根據權利要求1或2的方法，其中式IV的化合物溶解在二氯甲垸中，在0-5。C下添加A1C13，然後向攪拌的溶液中添加2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸並繼續在室溫下攪拌4-120小時。6、根據權利要求4的方法，其中將約1.5當量的式IV的化合物溶解在二氯甲烷中，在0-5°(:下添加約2當量的A1C13，向攪拌的溶液內添加約1.0當量的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸並繼續在室溫下攪拌4-120小時。7、根據權利要求1或2的方法，其中2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是以對映體純的形式使用，得到對映體純的式I化合物。8、根據權利要求1或2的方法，其中所希望的對映體純的2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸是通過酶法水解2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烯酸烷基酯而與非希望的對映體分離的。9、根據權利要求8的方法，其中所述酶法水解是在水溶液中進行的。10、根據權利要求8或9的方法，其中所述酶選自以下組中脂酶Cl,脂酶C2,脂酶A,脂酶AS1,脂酶AN，脂酶PC,脂酶PF,脂酶B(CALB),脂酶AH,脂酶AK，脂酶AYS,脂酶PS，蛋白酶K,蛋白酶N,蛋白酶PICR-101,ICR-102,ICR-103,ICR-104,ICR-105,ICR-106,ICR-107,ICR-108:ICR-109,ICR-110,ICR-111，ICR-112,ICR-113，ICR-114，ICR-115，ICR-116ICR-117,ICR-118，ICR-119,ICR-120,IMW-102,IMW-105酯酶BS1,酯酶BS2，酯酶BS3,酯酶PF2，酯酶PLDuramyl,Novozyme868，Novozyme525L,Novozyme388,Neutrase0，Liopoass來自豬胰腺的II型脂酶,來自豬肝的酯酶，皺褶念珠菌(candidarugosa)脂酶。11、根據權利要求1-10之一的方法，其中式IV的化合物具有以下取代模式tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage812、式I的化合物，其具有以下取代模式:formulaseeoriginaldocumentpage913、權利要求12的化合物，其特徵在於對映體過量(ee)〉80。/。。14、製備通式VIII化合物的方法，其中基團X1、X2、XS中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團X1、X2、xM戈表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、zMt表-CH2-基團，以及Ar是芳香基團，其特徵在於，通式I的化合物進行氧化，(VIII)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同，formulaseeoriginaldocumentpage10(VII)其中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z4口Ar與以上定義相同，該亞胺隨後進行還原，形成式VIII的化合物。15、根據權利要求14的方法，其中通式I的化合物與S(V吡啶複合物反應以形成式V的醛。formulaseeoriginaldocumentpage10(V)其中X1、X2、X3、z1、z2、z3與以上定義相同:其接著與式VI的芳香胺反應,H2N-Ar其中Ar是芳基，(VI)形成式VII的亞胺，形成式v的醛，16、根據權利要求15的方法，其中通式V的化合物溶解在乙酸中，在室溫下添加式VI的胺，添加甲苯，然後該混合物回流5-50小時，形成式VII的亞胺。17、根據權利要求15或16的方法，其中式VI的胺選自以下組中1-氨基-2-甲基-苯、l-氨基-4-甲基-苯、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-吡啶、2-氨基-嘧啶、3-氨基-喹啉、4-氨基-吡啶、4-氨基-嘧啶、5-氨基-異喹啉、5-氨基-l-甲基-異喹啉、5-氮基-2,6-二甲基喹啉、5-氨基-2-甲基』引哚、5-氨基-2-甲基-異喹啉-l(2H)-酮、5-氨基-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉、5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉、5-氨基-異喹啉-2(lH)-酮、5-氨基-喹啉、氨基-苯、N-(4-氨基苯基)-哌啶。18、根據權利要求17的方法，其中式VII的亞胺與硼氫化鈉在醇溶液中反應，產生式vin的化合物。19、根據權利要求13的方法，其中式I的化合物以對映體純的形式使用，以產生對映體純的式vm化合物。全文摘要本發明涉及用於製備通式VIII之手性抗炎藥的新手性合成法以及中間體，其中基團X1、X2、X3中的至少一個選自氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氨基，而其他的基團X1、X2、X3代表氫原子，基團Z1、Z2、Z3中的至少一個選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-，而其他的基團Z1、Z2、Z3代表-CH2-基團，以及Ar是芳香基團。文檔編號C07D405/00GK101679247SQ200880012255公開日2010年3月24日申請日期2008年4月17日優先權日2007年4月18日發明者S·施魏策爾申請人:茵坦蒂斯股份有限公司