一種布洛芬微乳製劑及製備方法
2023-07-09 16:20:01
專利名稱：一種布洛芬微乳製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的微乳製劑及其製備方法，特別涉及布洛芬微乳口服液及其 製備方法。
背景技術：
微乳是由油相、乳化劑、助乳化劑、水形成的均一的水包油型液態製劑，形成的乳 劑粒徑為納米級別，將藥物製成微乳後，可以有效掩蓋藥物苦味，同時可以有效增加藥物與 胃腸道的接觸面積，從而改善藥物溶出，提高生物利用度。布洛芬屬於非留體抗炎藥，長期臨床療效證明，布洛芬是兒童最好的止痛藥。布洛 芬的常用製劑有片劑、膠囊劑。申請號為CN88105203介紹了一種布洛芬片劑的製備工藝，該專利發明人將布洛 芬與親水性輔料混合後再將混合物微粉化，製備成片劑。與未經微粉化處理的布洛芬片劑 相比溶出度顯著提高。但該微粉化方法費時費力，粉碎時產生大量粉塵，同時，粉碎效果也 不是太顯著，粉碎後布洛芬粒徑集中在20-30微米之間，對於難溶、疏水的布洛芬來說，此 粒徑範圍仍顯過大。布洛芬的品種也包括為兒童服用方便而專門設計的混懸液。市面上常見的混懸液 品種有上海強生製藥有限公司生產的美林牌兒童用布洛芬混懸液、惠氏製藥有限公司生產 的雅維牌布洛芬混懸液。授權號為1190185C的專利介紹了一種將布洛芬製成混懸液的常規製備方法，該 發明專利優選小於500微米的布洛芬粒子，然後採用卡波末等增稠劑等增大藥液粘度，試 圖避免布洛芬粒子過度沉積。該專利發明人採用布洛芬小粒徑晶體，同時加入增稠劑調節 粘度以便於布洛芬混懸於溶液中，該方法短時間內似乎可以達到穩定混懸的目的，但該專 利發明人似乎忽略該混懸液對於水難溶性的布洛芬來說屬於過度飽和溶液，混懸於溶液中 的布洛芬粒子有自動結晶變大的趨勢，從而造成混懸液不穩定。另外，服用該口服液時，布 洛芬晶體直接與舌部的味蕾相接觸，不可避免的產生苦味感覺，雖然專利中添加了大量的 蔗糖等甜味劑增加甜味，但製劑專業的人士熟知甜不能完全掩蓋苦味。可以看出，以上兩種 專利有著不可避免的缺陷和不足，不方便兒童服藥。
發明內容
本發明目的在於公開一種布洛芬微乳，本發明另一個目的在於公開布洛芬微乳制 劑的製備方法。布洛芬微乳製劑由布洛芬溶液及水組成，其中布洛芬溶液由油相、乳化劑、助 乳化劑、及主藥布洛芬組成，四者各佔的比例是油相的質量分數為5% -47.5%，優選 10% -40%，更優選30% -40% ；乳化劑的質量分數為5% -90%，優選5% -50%，更優選 30 % -40 % ；助乳化劑的質量分數為10 % -90 %，優選20 %~50%,更優選20 % -40 % ；藥物布 洛芬的質量分數不超過油相的30%，優選不超過油相的20%，更優選不超過油相的10%，布洛芬溶液與水的比例為布洛芬溶液所佔體積小於75%。上述油相為中碳鏈三甘酯(Medium ChainTriglycerids，簡稱MCT，指飽和烷基 C8 C12的甘油三酯)、油酸乙酯，或是二者的混合物。油相優選中碳鏈三甘酯。上述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油(Polyoxyethylene castor oil)、聚氧乙烯氫化蓖 麻油，或者是二者的混合物。乳化劑優選聚氧乙烯氫化蓖麻油。上述助乳化劑為甘油，丙二醇，聚乙二醇400，或者其中兩者或三者的混合物。助乳 化劑優選甘油。布洛芬微乳口服液的製備方法為取布洛芬溶於油相中，常溫或加熱到 400C -60°C以加快藥物溶解，待布洛芬完全溶解後，加入乳化劑、助乳化劑，混合均勻。然後 加入水，通過攪拌、或超聲溶解製備微乳。然後再添加甜味劑、香精、色素和防腐劑，以及一 切製劑的常規輔料，製備成布洛芬微乳口服液。甜味劑為甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、或糖精鈉等。色素為檸檬黃、日落黃、或胭脂紅 等。香精為奶油香精、或桔子香精等。防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、或山梨酸鉀等。本發明製備的微乳口服液經過多次實驗，選擇適合、安全的油相、乳化劑及助乳化 劑，同時選擇三者之間合適的比例關係，最終形成的微乳粒徑保持在40-100nm之間，與水 形成均一透明或略帶乳光的溶液，經影響因素考察形成的微乳穩定，不存在破乳、析晶等問 題。由於將藥物包被於微乳劑中，服用時藥物不直接與味蕾相接觸，因而可以有效掩蓋布洛 芬的苦味。可以在該微乳中添加甜味劑以及香精，尤其是奶油香精，讓兒童服用該乳劑時有 一種飲用乳製品的感覺，從而有效引起小孩子的飲食慾望，不再望藥生畏。經影響因素考 察，本發明製備而成的布洛芬微乳口服液十分穩定，除具有口感良好的特徵外，與布洛芬普 通片劑、膠囊相比，微乳還能在胃腸道內迅速分散，從而改善藥物溶出，提高藥物的生物利
用度。
說明書附圖
圖1 布洛芬微乳口服液假三元相圖
圖2 布洛芬微乳口服液空白組粒徑圖
圖3 布洛芬微乳口服液含藥2克組粒徑圖
圖4 布洛芬微乳口服液含藥3克組組粒徑圖
下面實施例用於進一步說明但不限於本發明。
實施例1布洛芬微乳口服液製備
布洛芬Ig
中碳鏈三甘酯IOg
聚氧乙烯氫化蓖麻油IOg
甘油5g
梓檬黃0. Olg
苯甲酸鈉0. Ig
甜菊素0. Ig
桔子香精0. 5ml
純化水至 IOOml
精密稱取布洛芬lg，加入中碳鏈三甘酯中，溫熱溶解，然後加入聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油，混合均勻，加入適量水，攪拌槳攪拌使其成為微乳液，再加入檸檬黃、苯甲酸鈉、甜 菊素、桔子香精等，最後添加純化水至100ml。
實施例2布洛芬微乳口服液製備布洛芬2g中碳鏈三甘酯IOg聚氧乙烯氫化蓖麻油IOg甘油5g山梨酸鉀0. Ig三氯蔗糖0. Ig奶油香精0. Ig純化水至IOOml精密稱取布洛芬2g，加入中碳鏈三甘酯中，溫熱溶解，然後加入聚氧乙烯氫化蓖麻 油、甘油，混合均勻，加入適量水，磁力攪拌使其成為微乳液，再加入山梨酸鉀、三氯蔗糖、奶 油香精等，最後添加純化水至100ml。實施例3布洛芬微乳口服液製備布洛芬2g中碳鏈三甘酯IOg聚氧乙烯氫化蓖麻油IOg甘油5g檸檬黃0. Olg苯甲酸鈉O.lg甜菊素0. Ig桔子香精0. 5ml純化水至50ml精密稱取布洛芬2g，加入中碳鏈三甘酯中，溫熱溶解，然後加入聚氧乙烯氫化蓖麻 油、甘油，混合均勻，加入適量水，超聲溶解使其成為微乳液，再加入檸檬黃、苯甲酸鈉、甜菊 素等，最後添加純化水至50ml。實施例4布洛芬微乳口服液穩定性考察將上述實施例1-3的3組微乳進行粒徑檢測，同時將上述3組微乳置於室溫 (250C )、高溫(60°C )、光照、冷藏(4°C )條件下，以考察微乳在上述條件下是否穩定。實驗 結果見表1。表1布洛芬微乳口服液穩定性考察表
5 通過表1可以看出，實施例1-3所形成的微乳除粒徑略有變化外，在各種條件下尤 其是冷藏條件下均穩定。實施例5 不同處方量的微乳口服液製備參照實施例1-3的製備方法，將助表面活性劑、油相和表面活性劑按表2的比例添 加，布洛芬按照質量分數不超過油相的20 %的比例添加，加水量按照布洛芬溶液所佔體積 為50%添加，製備微乳口服液，觀察助表面活性劑、油相和表面活性劑三者不同比例下微乳 口服液的外觀。 表2處方篩選及外觀觀察表
實施例6 不同處方量的布洛芬微乳口服液製備按照表3精密稱取布洛芬，加入油相中碳鏈三甘酯中，溫熱溶解，然後加入聚氧乙 烯氫化蓖麻油、甘油，混合均勻，加入適量水，超聲溶解使其成為微乳液，再加入檸檬黃、苯 甲酸鈉、甜菊素等，最後添加純化水至一定體積，使每IOOml溶液含主藥布洛芬2克。表3處方篩選及微乳口服液製備 實施例7 布洛芬微乳口服液微乳區的確定考察了布洛芬在各種油相、表面活性劑及助表面活性劑中的溶解度，分別選擇中 碳鏈三甘酯作為油相，聚氧乙烯氫化蓖麻油作為乳化劑，甘油作為助乳化劑。採用假三元相 圖法，以油相、乳化劑、助乳化劑各為一相，乳化劑的質量分數為5% 90%，助乳化劑的質 量分數為5% 90%，油相的質量分數為5% 47.5%。各成分選擇不同的比例混合，在 37°CU00r ^irf1恆溫振蕩浴中振蕩2h使其充分混勻，形成均一、透明的溶液；取上述溶液 0. 5克加到IOOmL蒸餾水中，在37°C、50r · mirf1磁力攪拌下，觀察是否形成澄清或帶有乳 光溶液，如果溶液澄清或帶乳光則表明生成微乳，否則不形成微乳。具體形成的微乳區見圖 1 布洛芬微乳口服液假三元相圖(圖中黑色陰影區為形成的微乳區)。實施例8 布洛芬微乳口服液平均粒徑的測定表4布洛芬微乳的組成及含量％ 關於布洛芬微乳口服液粒徑圖具體見圖2-圖4。圖2 布洛芬微乳口服液空白組 粒徑圖；圖3 布洛芬微乳口服液含藥2克組粒徑圖；圖4 布洛芬微乳口服液含藥3克組組 粒徑圖.實施例9 乳化劑聚氧乙烯醚蓖麻油安全性試驗產品:cremophor RH 40性質1摩爾氫化蓖麻油和40摩爾環氧乙烷的反應產物CAS 登記號61788-85-0TNCI名稱聚乙二醇-40氫化蓖麻油急性口服毒性，大鼠LD5Q> 20000mg/kg急性腹腔毒性，小鼠LD5Q大約12500mg/kg急性靜脈內毒性，小鼠LD5Q120000mg/kg急性靜脈內毒性，大鼠LD5Q大約4000mg/kg急性吸入毒性，大鼠根據毒性和揮發性來確定實驗結果20°C暴露在高濃度或 飽和空氣中8小時，未見死亡初步皮膚刺激性，兔無刺激性初步眼睛刺激性，兔無刺激性致敏實驗，豚鼠25%水溶性和20%凡士林無致敏作用；20%在丙酮中無致敏 作用。光毒性，豚鼠未見光毒性光敏性，豚鼠未見光敏反應艾姆斯氏試驗未見有誘導突變作用DNA修複合成誘導實驗，大鼠基本特徵沒有潛在的遺傳毒性4周毒性，狗靜脈給藥25mg/kg臨床信號表現為組胺釋放的特徵；口服給藥 2000mg/kg (膠囊)和50000ppm (直接混合)，未見副作用。實施例10 布洛芬微乳口服液應用上述實施例1-6製備的布洛芬微乳口服液(2g布洛芬/100ml)，成人一次15_20毫 升，一日3-4次。12歲以下小兒2-3歲，12-14公斤，1次3毫升，若發熱或疼痛不緩解，可 每隔4-6小時重複用藥一次，24小時不超過4次；4-6歲，16-20公斤，1次5毫升，若發熱或 疼痛不緩解，可每隔4-6小時重複用藥一次，24小時不超過4次；7-9歲，22-26公斤，1次8 毫升，若發熱或疼痛不緩解，可每隔4-6小時重複用藥一次，24小時不超過4次；10-12歲， 28-32公斤1次10毫升若發熱或疼痛不緩解，可每隔4-6小時重複用藥一次，24小時不超 過4次。
權利要求
一種布洛芬微乳製劑由布洛芬溶液及水組成，布洛芬溶液由油相、乳化劑、助乳化劑組成、主藥為布洛芬，其特徵在於四者各佔的比例為油相的質量分數為5％ 47.5％，乳化劑的質量分數為5％ 90％，助乳化劑的質量分數為10％ 90％，藥物布洛芬的質量分數不超過油相的30％，布洛芬溶液與水的比例為布洛芬溶液所佔體積小於75％。
2.如權利要求1所述的布洛芬微乳製劑，其特徵在於油相的質量分數為10%-40%，乳 化劑的質量分數為5% _50%，助乳化劑的質量分數為20% _50%，藥物布洛芬的質量分數 不超過油相的20%。
3.如權利要求2所述的布洛芬微乳製劑，其特徵在於油相的質量分數為30%-40%,乳 化劑的質量分數為30% _40%，助乳化劑的質量分數為20% _40%，藥物布洛芬的質量分數 不超過油相的10%。
4.如權利要求1、2或3所述的布洛芬微乳製劑，其特徵在於油相為中碳鏈三甘酯、油酸 乙酯，或二者的混合物。
5.如權利要求1、2或3所述的布洛芬微乳製劑，其特徵在於乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙烯氫化蓖麻油，或者二者的混合物。
6.如權利要求1、2或3所述的布洛芬微乳製劑，其特徵在於助乳化劑為甘油、丙二醇、 聚乙二醇400、或者其中兩者或三者的混合物。
7.如權利要求1、2或3所述的布洛芬微乳製劑的製備方法，其特徵在於取布洛芬溶於 油相中，常溫或加熱到40°C -60°C以加快藥物溶解，待布洛芬完全溶解後，加入乳化劑、助 乳化劑，混合均勻。然後加入水，通過攪拌、或超聲溶解，添加製劑的常規輔料，製備成布洛 芬微乳製劑。
8.如權利要求7所述的布洛芬微乳口服液的製備方法，其特徵在於取布洛芬溶於油相 中，常溫或加熱到40°C -60°C以加快藥物溶解，待布洛芬完全溶解後，加入乳化劑、助乳化 劑，混合均勻。然後加入水，通過攪拌、或超聲溶解製備微乳，再添加甜味劑、香精、色素和防 腐劑，以及製劑的常規輔料，製備成布洛芬微乳口服液。
9.權利要求8所述的布洛芬微乳口服液的製備方法，其特徵在於甜味劑為甜菊素、三 氯蔗糖、蔗糖或糖精鈉；色素為檸檬黃、日落黃或胭脂紅；香精為奶油香精或桔子香精；防 腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸或山梨酸鉀。
全文摘要
本發明公開一種布洛芬微乳口服液，同時公開該微乳口服液的製備方法，將布洛芬溶於液態油相中，然後添加乳化劑、助乳化劑，將上述物質混合均勻，加入水使其成為微乳。由於將布洛芬包於微乳之中，同時添加甜味劑、香精，故製備而成的口服液可以完全掩蓋布洛芬的不良口感，有利於兒童服用。經影響因素考察，製備而成的布洛芬微乳口服液十分穩定，除具有口感良好的特徵外，與布洛芬普通片劑、膠囊相比，微乳還能在胃腸道內迅速分散，從而改善藥物溶出，提高藥物的生物利用度。
文檔編號A61K31/192GK101904815SQ20091014393
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月3日 優先權日2009年6月3日
發明者劉福利, 張雪雷, 楊麗英, 趙學剛, 趙曉雷 申請人:河北奧星集團藥業有限公司