防治糖尿病神經病變的藥物組合物的製作方法

2023-07-09 17:51:36

專利名稱：防治糖尿病神經病變的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用於防治糖尿病慢性併發症，特別是用於防治糖尿病神經病變的藥物組合物。
背景技術：
糖尿病是一種常見和多發性疾病，其對人體健康的危害主要表現在所導致的多種慢性併發症上，包括糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病心臟病、糖尿病神經病變及其它多種微血管病變等。其中，糖尿病神經病變是一種多發病，常見病，發病率為70%左右。目前尚沒有專門針對糖尿病神經病變的有效藥物，臨床防治上主要是使用如胰島素、二甲雙胍等降糖藥物加醛糖還原酶抑制劑(AR Is)如菲達瑞斯(Fidarestat)、依帕司他(Epalrestat) 或α-硫辛酸(Antioxidant α-lipoic acid)、甲鈷胺、血管緊張素轉化酶抑制劑、氨基胍、 卡馬西平等藥物，可改善部分症狀。由於糖尿病神經病變涉及多因素，加上這些藥物多有較大的毒副作用，因此目前還缺乏能有效防治糖尿病神經病變的藥物或方法。

發明內容
針對上述情況，本發明將提供一種可用於防治糖尿病神經病變的藥物組合物。本發明用於防治糖尿病神經病變的藥物組合物，是以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、 丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。其中優選的是所說有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比例採用等量或基本等量的形式。中藥知母具有清熱瀉火、生津潤燥等功效，含多種知母皂苷、知母多糖；此外，尚含芒果苷、異芒果苷、膽鹼、尼克醯胺、鞣酸、煙酸及多種金屬元素、粘液質、還原糖等。其所含知母聚糖A、B、C、D有降血糖作用，知母聚糖B的活性最強。淫羊藿是一種具有補腎陽，強筋骨，祛風溼等功效的傳統中藥。現代研究表明淫羊藿含有淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、有機酸、脂肪酸、生物鹼、揮髮油等成分。具有增強內分泌系統的分泌功能、雄激素樣作用、促進蛋白質合成、調節細胞代謝、增強免疫功能、 抗衰老、抗心肌缺氧、降壓、抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰、鎮咳、降糖及性激素樣作用等藥理作用。中藥丹參具有祛瘀止痛、活血調經、養心除煩等功效。研究發現丹參主要含有丹參酚酸、丹參酮、三萜類以及留醇等成分。現代研究表明丹參及其有效成分具有加強心肌收縮力、改善心臟功能、擴張冠脈、擴張外周血管、抗血栓形成、改善微循環等作用。進一步的試驗還顯示，在上述的有效藥物成分中，所說的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸除可以採用已有市售的商品知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸外，還可以採用已有文獻報導的方法，以大孔吸附樹脂法從生藥知母中提取分離得到總皂苷重量含量> 30%的知母提取物，和/或從淫羊藿中提取分離得到總黃酮重量含量> 30%的淫羊藿提取物、和/或從丹參中提取分離得到總酚酸重量含量> 30%的丹參提取物進行替換。 這些文獻包括韓麗萍等報導(中藥材，2004，27 ) =288-289)知母用75%乙醇提取，回收乙醇，經X-5和D392大孔樹脂柱吸附，水洗除雜，再用80%乙醇洗脫，分離得到知母總皂甙；金向群等報導(中成藥，2004，沈(11) =872-875)將淫羊藿水煎液，用D140大孔吸附樹脂柱吸附後，水洗滌除雜，再用80%乙醇洗脫，回收、濃縮、乾燥即得到淫羊藿總黃酮；周毅生等報導(中國藥師，2009，12(6) =697-698)將丹參水提液用DlOl大孔吸附樹脂柱吸附， 水洗滌除雜，再用50%乙醇洗脫，分離得到丹參總酚酸。本發明人深入研究發現，上述有效藥物成分知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸共同組合後，可對糖尿病慢性併發症，特別是在對糖尿病神經病變，如即糖尿病外周神經病變、糖尿病性陽痿、糖尿病性胃癱、糖尿病性腦病等方面的防治上，能產生顯著的協同增效作用。以上述組成形式的有效藥物成分及藥學中可以接受的適當藥用輔料或載體等輔助成分，如口服製劑中可以接受及常用的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等，按各自常規的製藥方法加工，製成為相應的片劑、滴丸、膠囊劑、微丸等口服型藥物製劑。以下通過實施例的具體實施方式
再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的範圍內。
具體實施例方式實施例1將市售的知母總皂苷50g、淫羊藿總黃酮500g、丹參總酚酸500g，研細、混勻，加入到PEG-6000熔融液中，攪拌混勻，在滴丸機中製成1萬粒滴丸，即得相應的丸劑型藥物。實施例2將市售的知母總皂苷500g、淫羊藿總黃酮50g、丹參總酚酸50g，研細、混勻，加入藥用澱粉適量，混合均勻，幹法制粒，裝入膠囊，每粒重0. 25g，即為相應的膠囊劑型藥物。實施例3將市售的知母總皂苷200g、淫羊藿總黃酮200g、丹參總酚酸200g，加入藥用輔料適量，混合均勻，制粒、壓片，每片重0. 3g，得到相應的片劑型藥物。實施例4將市售的知母總皂苷50g、淫羊藿總黃酮250g、丹參總酚酸500g，研細、混勻，加入藥用輔料適量，混合均勻，幹法制粒，裝入膠囊，每粒重0. 3g，即為相應的膠囊劑型藥物。實施例5取知母提取物50g(以總皂苷計)、淫羊藿提取物50g(以總黃酮計)、丹參提取物 250g(以總酚酸計)，加入藥用輔料適量，混合均勻，制粒、壓片，每片重0. 5g，即得到相應的片劑型藥物。以本發明上述不同形式有效藥物成分的組合物進行了以下的藥效學試驗。試驗1 不同提取物及其組合物對糖尿病神經病變的保護作用隨機選取雄性SD大鼠，體重250_280g，在禁食不禁水M小時後，腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ) 65mg/kg,在注射後3天其隨機血糖> 16. 7mmol/L並且持續1周以上為糖尿病大鼠模型，同時設正常對照組。在糖尿病造模一個月後，將模型動物隨機按表1分組、灌胃給藥。模型組和對照組每天給予等體積的蒸餾水，每天1次，連續1個月，胰島素組則每天皮下注射中效胰島素。在末次給藥後M小時用生物信號系統測定運動神經傳導速度及感覺神經傳導速度，同時取血測定其血糖水平，結果見表1。表1中的「知母」為藥物劑量以知母總皂苷計的知母提取物，提取物中含知母總皂苷30% ；「淫羊藿」為藥物劑量以淫羊藿總黃酮計的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿總黃酮30% ；「丹參」為藥物劑量以丹參總酚酸計的丹參提取物，提取物中含丹參酚酸30%。從表1可見，糖尿病大鼠的運動神經傳導速度及感覺傳導速度均明顯減慢，與對照組比較有統計學差異。知母、淫羊藿以及丹參單獨使用有改善糖尿病神經病變大鼠的神經傳導速度的趨勢，但作用較弱，與模型組比較無統計學差異。知母與淫羊藿、丹參與知母、 淫羊藿與丹參的二元配伍形式，以及本發明的知母與淫羊藿及丹參的三元配伍形式，均可顯著增加糖尿病大鼠神經傳導速度，與模型組比較有統計學差異，其中，本發明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍形式的協同作用最明顯，與單獨的知母、淫羊藿或丹參組比較，均有統計學差異。表1各組分對I型糖尿病神經病變大鼠模型的影響(X士S，N = 10)
組別齊[J量(mg/kg)運動神經傳導速度(m/s)感覺神經傳導速度(m/s)對照組45. 3 ±3. 7***44. 6 ±7. 3***模型組29. 3±4. 725. 3±4. 5知母10031. 2±3. 4aa28. 1±4. Iaa淫羊藿10032. 3±3. 2aa28. 4±5. 6aa丹參10031. 7±3. 7aa28. 9±4. 2aa知母+淫羊藿100+10034. 4±4. 7*a32. 3±3. 5*a淫羊藿+丹參100+10035. 1±3. 7*『32. 7±4. 1*A丹參+知母100+10034. 3±2. 2*a31. 7±5. 1*A淫羊藿+丹參+知母100+100+10040. 1±4. 7***38. 5 ±4. 2***胰島素+卡託普利40U/kg+10mg36. 3±3. 3*a30. 5±6. 5*a與模型組比較:*P< 0. 05, **P < 0.01, ***P P < 0. 05, aaP 16. 65mmol/L的動物作為糖尿病模型動物進行實驗。根據血糖水平及體重將造模成功的小鼠隨機按表2分組灌胃給藥。每天給藥一次，連續14天，模型組和正常對照組分別給於等體積0. 5%羧甲基纖維素鈉，陽性藥物組則在試驗前一次性腹腔注射嗎啡30mg/kg ；每周稱體重一次，並根據體重調整給藥量。於末次給藥後1小時用熱板法測定各組動物痛閾值(S)。表2中的「知母」、「淫羊藿」和「丹參」分別為知母總皂苷、淫羊藿總黃酮和丹參總酚酸。從表2可見，糖尿病模型小鼠痛閾值比正常對照組明顯降低，與對照組比較有統計學差異。知母、淫羊藿以及丹參單獨使用有提高糖尿病神經病變小鼠的痛閾值的趨勢，但作用較弱，與模型組比較無統計學差異。知母與淫羊藿、丹參與知母、淫羊藿與丹參的二元配伍形式，本發明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍形式，均可顯著增加糖尿病小鼠痛閾值， 與模型組比較有統計學意義，其中，本發明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍的協同作用最明顯，與單獨的知母、淫羊藿或丹參組比較，均有統計學差異。表2不同來源提取物對I型糖尿病小鼠熱剌激痛閾值的影響(X±s)
權利要求
1.防治糖尿病神經病變的藥物組合物，其特徵是以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、 淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所說有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為等量或基本等量。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所說有效藥物成分中的知母總皂苷為其重量含量> 30%的生藥知母的提取物。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所說有效藥物成分中的淫羊藿總黃酮為其重量含量> 30%的生藥淫羊藿的提取物。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所說有效藥物成分中的丹參總酚酸為其重量含量> 30%的生藥丹參的提取物。
6.如權利要求1至5之一所述的藥物組合物，其特徵是由所說的有效藥物成分與藥學中可以接受的輔助成分共同組成的口服型藥物製劑。
全文摘要
防治糖尿病神經病變的藥物組合物，以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0.1～1)∶(0.1～1)∶(0.1～1)，優選為各有效藥物成分的重量為等量或基本等量。所說的有效藥物成分與藥學中可以接受的輔助成分共同組成的口服型藥物製劑。該藥物組合物在防治糖尿病慢性併發症，特別是防治包括糖尿病外周神經病變、糖尿病性陽痿、糖尿病胃癱、糖尿病性腦病等糖尿病神經病變，可具有顯著的功效和作用。
文檔編號A61K36/8964GK102370866SQ20101025063
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月11日 優先權日2010年8月11日
發明者劉玉華, 唐大軒, 易進海, 熊靜月, 譚正懷 申請人:四川省中醫藥科學院