一種農藥及醫藥中間體的合成新工藝的製作方法
2023-08-04 07:52:11 1
專利名稱：一種農藥及醫藥中間體的合成新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種合成噻磺隆、吡噻菌胺及非留體類抗炎藥重要中間體2-羧甲基-3-氨基噻吩的合成新工藝。
背景技術：
2-羧甲基-3-氨基噻吩是合成農藥噻磺隆、吡噻菌胺及非留體類鎮痛藥氯諾昔康的關鍵中間體，其合成技術一定程度上決定了成品的技術水平。
國內生產2-羧甲基-3-氨基噻吩主要有兩種工藝，一種是丙烯腈在離子液體中與氯氣反應生成二氯丙腈，經負壓蒸餾分離後，在鹼性條件下與巰基乙酸甲酯反應生產產物2-羧甲基-3-氨基噻吩(見專利「CN200410015018」)，此法的缺點是需要用到昂貴的離子液體且需蒸餾分離，成本較高；另一種是以碳酸鈣為催化劑，在吡啶或N，N-二甲基吡啶存在下與氯氣反應生產二氯丙腈(見專利「CN200810062966」)，此法的缺點是因為加入了固態碳酸鈣作為催化劑，故需蒸餾後才能進行下一步反應且收率較低，僅80%多，成本較高。另外，以上兩種工藝均未考慮如何將二氯丙腈中的剩餘氯氣去除乾淨，事實上，二氯丙腈中的少量剩餘氯氣對後續反應的收率及產品質量均有著非常大的副作用。而在專利 「CN200810062966」中，在2-羧甲基-3-氨基噻吩生成且甲醇蒸餾完畢後，將蒸餘物加入冰水中的操作模式所得的產品含量較低，約為90%~95%，而如果是直接向蒸餘物中加入冰水， 則因為存在一個逐步結晶的過程，使產品的含量大幅度提高至99%，對後續反應產生了極大的積極影響，拓寬了 2-羧甲基-3-氨基噻吩的使用範圍。發明內容
針對存在的問題，我們選擇了新的工藝，即將丙烯腈、催化劑加入到反應釜中，通入氯氣反應，反應結束後脫除體系中剩餘氯氣，即得2，3- 二氯丙腈，再用金屬鈉和甲醇配成甲醇鈉溶液，然後滴加巰基乙酸甲酯，再滴加上述二氯丙腈，反應結束後負壓蒸出甲醇， 然後向蒸餘物中加入冰水，結晶物即為2-羧甲基-3-氨基噻吩。
一是使用DMF作為氯化催化劑，其量為丙烯腈質量的O. 02~0. 2倍；氯化結束後對生成的二氯丙腈先進行真空脫氯處理，然後再用氮氣鼓泡的方式將氯氣徹底脫除。
將丙烯腈、催化劑加入到反應釜中，通入氯氣反應，反應結束後脫除體系中剩餘氯氣，即得2，3-二氯丙腈，再用金屬鈉和甲醇配成甲醇鈉溶液，然後滴加巰基乙酸甲酯，再滴加上述二氯丙腈，反應結束後負壓蒸出甲醇，負壓蒸甲醇溫度低於50°C。甲醇蒸餾結束後直接向蒸餘物中加入冰水而非將蒸餘物加入冰水中。
該技術的應用一是收率將提高至98%以上；二是降低甲醇蒸餾溫度並改變結晶操作方式，使合成的2-羧甲基-3-氨基噻吩含量達到99%以上，收率達85%以上。
具體實施例例I :2，3-二氯丙腈的合成在500L反應釜中投入159kg丙烯腈、3. 2kgDMF，控制溫度15_20°C，開始通氯反應，通氯到終點後(氣譜測定丙烯腈含量小於O. 1%時停止通氯)，通氯結束後再20-25°C保溫3小時，保溫結束，先真空脫氯直至體系基本無色，然後通入氮氣鼓泡，直至體系完全無色透明，得2，3- 二氯丙腈370kg,收率98. 2%。
例2 :2，3- 二氯丙腈的合成在500L反應釜中投入159kg丙烯腈、5kgDMF，控制溫度15_20°C，開始通氯反應，通氯到終點後(氣譜測定丙烯腈含量小於O. 1%時停止通氯)，通氯結束後再20-25°C保溫3小時，保溫結束，先真空脫氯直至體系基本無色，然後通入氮氣鼓泡，直至體系完全無色透明，得 2，3- 二氯丙腈 375kg，收率 98. 5%。
例3 :2_羧甲基-3-氨基噻吩的合成向1000L環合釜投入甲醇550kg，在N2下將74kg金屬鈉切片後投入反應釜中製成甲醇鈉溶液，降溫至10°C以下，滴加159kg巰基乙酸甲酯，二者反應成土黃色，然後在15°C以下滴加上述氯化釜存放的二氯丙腈189kg，滴完後保溫反應5小時，反應完成。反應釜夾套用 40°C熱水作加熱介質，負壓蒸餾甲醇，蒸完後緩慢加入0-5°C冷水1000L充分攪拌，離心出料並用冷水洗滌，乾燥得灰白色晶體2-羧甲基-3-氨基噻吩209kg，收率85. 5%。
例4 :2_羧甲基-3-氨基噻吩的合成向500L環合釜投入甲醇280kg，在N2下將37kg金屬鈉切片後投入反應釜中製成甲醇鈉溶液，降溫至10°C以下，滴加80kg巰基乙酸甲酯，二者反應成土黃色，然後在15°C以下滴加上述氯化釜存放的二氯丙腈94kg，滴完後保溫反應5小時，反應完成。反應釜夾套用 40°C熱水作加熱介質，負壓蒸餾甲醇，蒸完後緩慢加入0-5°C冷水500L充分攪拌，離心出料並用冷水洗滌，乾燥得灰白色晶體2-羧甲基-3-氨基噻吩106kg，收率86. 2%。
本發明不限於這些公開的實施方案，將覆蓋在專利權利要求書中所描述的範圍，以及權利要求範圍的各種變型和等效變化。
權利要求
1.ー種2-羧甲基-3-氨基噻吩的合成新エ藝，其特徵在於將丙烯腈、催化劑加入到反應釜中，通入氯氣反應，反應結束後脫除體系中剰餘氯氣，即得2，3-ニ氯丙腈，再用金屬鈉和甲醇配成甲醇鈉溶液，然後滴加巰基こ酸甲酷，再滴加上述ニ氯丙腈，反應結束後負壓蒸出甲醇，然後向蒸餘物中加入冰水，結晶物即為2-羧甲基-3-氨基噻吩。
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所用催化劑為DMF，其量為丙烯腈質量的 O. 02-0. 2 倍。
3.按照權利要求I所述的合成方法，其特徵在於氯化反應結束後，先用真空將體系中大部分氯氣脫除，然後再用氮氣鼓泡的方式將氯氣徹底脫除。
4.按照權利要求I所述的合成方法，其特徵在於負壓蒸甲醇溫度低於50°C。
5.按照權利要求I所述的合成方法，其特徵在於甲醇蒸餾結束後直接向蒸餘物中加入冰水而非將蒸餘物加入冰水中。
全文摘要
本發明公開了一種農藥及醫藥中間體即2-羧甲基-3-氨基噻吩的合成新工藝將丙烯腈及催化劑加入到反應釜中，降溫後通入氯氣進行反應，反應結束後，無需蒸餾，經簡單脫氣處理即得到2,3-二氯丙腈，收率達到98%以上。氮氣保護下先用金屬鈉和甲醇配成甲醇鈉溶液，然後滴加巰基乙酸甲酯，再滴加上述二氯丙腈，反應結束後負壓蒸出甲醇，然後向蒸餘物中加入冰水，得到灰白色針狀晶體，離心出料，乾燥得99%以上2-羧甲基-3-氨基噻吩，收率達到85%以上。
文檔編號C07D333/38GK102977074SQ20121042866
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月1日 優先權日2012年11月1日
發明者蘇朝輝, 周康倫, 凌朵朵, 陳克付 申請人:安徽豐樂農化有限責任公司