番茄紅素的中間體及其中間體的製備方法

2023-07-24 15:02:36

專利名稱：番茄紅素的中間體及其中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及用於番茄紅素的中間體式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3， 5，9-十一烷三烯，及其中間體式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，以及它們的製備方法
背景技術：
自然界存在的類胡蘿蔔素約有600種，但只有其中六種能用於工業生產，生產廠家是Roche公司和BASF公司；番茄紅素作為其中的一類重要產品，對清除自由基，防衰老， 抑制腫瘤，治療心臟病等有重要作用(H. Gerster, J.，Am. Coll. Nutr 1997，16，109 ；Nutr. Cancerl995,24. 257 ；Ε.Giovannucci. et al.. J. Natl. Cancer Inst. 1995,87,1767；Chem. Abstracts 1990，lU91375w)，廣泛應用於藥物、食品添加劑和飼料添加劑中。Roche公司開發出了以Wittig反應為特徵的合成路線，其中要用到昂貴有毒的原料三苯基磷(K. Meyer， et al. , Helv. Chim. Acta 1992,75. 1848)；其它早期的各種合成方法也都要使用三苯基憐(P. Karrer, et al. , Helv. Chim. Acta 1950,33,1349 ；B. C. L. ffeedon, et al. , J. Chem. Soc. 1965,2019 ；K.Bernhard and H. Mayer, Pure&Appl. -them. 1991，63，35)。Babler J. H.等在公開號為 WO 0031086 的 PCT 申請中(2000-06-02)中報導了一種以Wittig-Horner反應為特徵來合成番茄紅素的新方法，該方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯(5)為關鍵中間體與十碳雙醛(8)在鹼催化下縮合來製備番茄紅素，全合成過程如下式首先，假紫羅蘭酮(2)與乙炔負離子反應得到叔醇(7)(3，7，11-三甲基_4，6， 10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)
權利要求
1 -種式(12)所示的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-i^一烷三烯
2.根據權利要求1所述的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，所述 2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-i^一烷三烯為2，6，10-三甲基-1，1-二甲氧基-3， 5,9-i^一烷三烯。
3.一種製備權利要求1或2所述的式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5， 9-十一烷三烯的方法，所述方法包括如下步驟步驟(1)在惰性氣體保護下，在醚類溶劑或偶極非質子溶劑中在鹼存在下對式(10) 的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯在溫度-40 30°C條件下進行重排反應；步驟O)然後加入式(1 的6-甲基-5-庚烯-2-酮，在鹼存在下、在醚類溶劑或偶極非質子溶劑中在溫度-40 30°C條件下進行Wittig-Horner縮合反應製備得到式(12)的2，6，10-三甲基-1，1- 二烷氧基-3，5,9- i^一烷三烯，反應式如下
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.0 1.2;式(10)的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量與式(1 的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩爾比為1 0.8 1.2。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.02 1. 1 ；式(10)的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量與式(1 的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩爾比為1 0.9 1. 1。
6.根據權利要求3-5任一項所述的方法，其特徵在於，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯為4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二異丙基酯。
7.根據權利要求3-5任一項所述的方法，其特徵在於，所述鹼為醇類的鹼金屬鹽或烷基鋰；其中，醇類的鹼金屬鹽為乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；烷基鋰為丁基鋰。
8.根據權利要求3-5任一項所述的方法，其特徵在於，所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，所述偶極非質子溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或六甲基膦醯三胺。
9.根據權利要求3-5任一項所述的方法，其特徵在於，所述重排反應和所述 Wittig-Horner縮合反應在-20 10°C條件下進行。
10.一種式(10)所示的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯其中R1和！^為。烷基。
11.根據權利要求10所述的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，所述4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯為4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-I-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5， 5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二異丙基酯。
12.—種製備權利要求10或11所述的式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-ι-膦酸二烷基酯的方法，所述方法包括以下步驟在惰性氣體保護下，在鹼存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛與亞甲基二膦酸四烷基酯在醚類溶劑或偶極非質子溶劑中、在溫度0 30°C條件下進行 Wittig-Horner縮合反應製備得到式(10)的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反應式如下其中R1和！^為。烷基。
13.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.0 1.2，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量與亞甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩爾比為1 1.0 1.3。
14.根據權利要求13所述的方法，其特徵在於，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.02 1.1，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量與亞甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩爾比為1 1.05 1.15。
15.根據權利要求12 14任一項所述的方法，其特徵在於，亞甲基二膦酸四烷基酯為亞甲基二膦酸四甲酯、亞甲基二膦酸四乙酯、亞甲基二膦酸四異丙酯。
16.根據權利要求12 14任一項所述的方法，其特徵在於，所述鹼為鹼金屬氫化物、醇類的鹼金屬鹽、或烷基鋰；其中鹼金屬氫化物為氫化鈉、氫化鉀；醇類的鹼金屬鹽為乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；烷基鋰為丁基鋰。
17.根據權利要求12 14任一項所述的方法，其特徵在於，所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶極非質子溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、或六甲基膦醯三胺。
18.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述Wittig-Horner縮合反應在10 20°C條件下進行。
19.根據權利要求12任一項所述的方法，其特徵在於，先將亞甲基二膦酸四烷基酯與所述鹼反應生成相應的碳負離子，然後再加入所述式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛進行Wittig-Horner縮合反應；或者將亞甲基二膦酸四烷基酯與式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-ι-醛混合後滴加入所述鹼中。
全文摘要
本發明涉及用於番茄紅素的中間體式(12)的2，6，10-三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-十一烷三烯，及其中間體式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，以及它們的製備方法。本發明的工藝路線簡捷，原料易得，成本低，極具工業價值。
文檔編號C07C43/303GK102267879SQ20101018984
公開日2011年12月7日 申請日期2010年6月2日 優先權日2010年6月2日
發明者劉濼, 勞學軍, 葉偉東, 呂春雷, 吳春雷, 宋小華, 沈潤溥, 蔣曉嶽 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠, 紹興文理學院