4，4』－二酮基－β－胡蘿蔔素衍生物的製備方法
2023-07-25 07:14:06
專利名稱：4，4』－二酮基－β－胡蘿蔔素衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及分別將β-胡蘿蔔素和β-胡蘿蔔素衍生物如3，3』二羥基-β-胡蘿蔔素(玉米黃質)直接氧化轉化為4，4』-二酮基-β-胡蘿蔔素和3，3』二羥基-4，4』-二酮基-β-胡蘿蔔素(蝦青素)的方法。如此，可以從廉價的自然來源的原材料製備一種商業禽類飼料添加劑裸藻酮(canthaxanthin)和一種商業魚飼料添加劑蝦青素。
通過全部合成或藻類培養和細菌發酵製備蝦青素(見例如，美國專利號6,022,701、6,015,684、5,972,642和5,935,808)。全部合成製備蝦青素費用昂貴，需要昂貴的原材料和製劑，並且非常費力。合成產生的同分異構體的完全混合物在自然界中通常不存在。藻類培養和細菌發酵產生的產品產量很低，其混合物含有不適合用作飼料添加劑的其它類胡蘿蔔素。同樣，這些方法花費非常昂貴。
我們(美國專利申請號09,813,685)以前曾描述過將玉米黃質轉化為蝦青素，但是本發明方法提供了更簡單的反應，並且產量更高。以前曾描述過將β-胡蘿蔔素合成轉化成裸藻酮(美國專利號4,212,827)。然而，該方法使用了昂貴的碘化物製劑或分子溴以便完成氧化過程。本發明方法使用次溴化物代替分子溴，並且不需要上述引用專利中所用的5天的反應期。Masuda等人(Masuda等人，J.(1994)Org.Chem.595550-5555頁)報告可以從NaBrO3和NaHSO3產生次溴酸(BrOH)。Sakaguchi等人(Sakaguchi等人(1997)Bull.Chem.Soc.Jpn.702561-2566頁)報告可以在多種二醇的氧化反應中使用上述製劑以形成酮。但是，還沒有關於在複雜生物分子如β-胡蘿蔔素和玉米黃質的氧化反應中使用次溴化物以形成商業上重要的色素的報告。本發明公開的方法較以前描述的方法的一個明顯優點是明顯減少了反應時間。
在所述方法的一個實施方案中，通過在由有機溶劑中的β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物和水溶液中的溴酸鈉或溴酸鉀組成的雙層介質中加入選自亞硫酸鈉或鉀、亞硫酸氫鈉或鉀以及酸式亞硫酸鈉或鉀的酸化溶液形成氧化劑。在一個優選的實施方案中，通過將選自酸化亞硫酸鈉或鉀、酸化亞硫酸氫鈉或鉀以及酸化酸式亞硫酸鈉或鉀的水溶液與溴酸鈉或溴酸鉀水溶液混合、然後將獲得的混合液加入到β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物的有機溶劑中形成氧化劑。在一個更優選的實施方案中，水溶液是酸性的。在一個優選的實施方案中，β-胡蘿蔔素衍生物是玉米黃質，而產物是蝦青素。在一個可以選擇的優選實施方案中，使用β-胡蘿蔔素，產物是裸藻酮。
在上述方法的優選實施方案中，有機溶劑是氯仿或亞甲基氯化物。
為了概述本發明與現有技術比較的優點，上面已經描述了本發明的某些目的和優點。當然，可以理解的是沒有必要根據本發明任何特定的實施方案獲得所有的這些目的或優點。因此，例如，本發明技術人員可以理解實施或實現的方式是獲得這裡描述的一種或一組優點或者使該種或該組優點最優化，而沒必要獲得如這裡描述或推測的其它目的或優點。
從以下優選的實施方案的詳細描述中可以看出，本發明進一步的方面、特徵和優點將是顯而易見的。
本發明涉及將β-胡蘿蔔素和β-胡蘿蔔素衍生物氧化轉化成相應的4，4』-二酮基-β-胡蘿蔔素衍生物的方法。通過公開的方法可以容易地從β-胡蘿蔔素和玉米黃質製備有重要經濟價值的化合物如裸藻酮和蝦青素。該方法包括將有機溶劑中的玉米黃質或β-胡蘿蔔素與氧化劑接觸，而所述的氧化劑是通過在溴酸鹽水溶液中加入亞硫酸、亞硫酸氫或酸式亞硫酸鹽形成的。在一個優選的實施方案中，所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
在一個實施方案中，反應溶劑是含滷素溶劑，溶液的pH值是酸性的。溴酸鹽和亞硫酸鹽可以在反應前混合，也可以在梢後的反應期間加入混合。在一個優選的實施方案中，玉米黃質或β-胡蘿蔔素是混合或者溶解在氯仿和含有溴酸鈉或鉀的水溶液中的。慢慢加入亞硫酸氫鈉水溶液引發反應。在另一個優選的實施方案中，通過混合溴酸鈉和亞硫酸氫鈉製備氧化劑水溶液，將該溶液加入到氯仿溶液或糊狀玉米黃質或β-胡蘿蔔素中以引起反應。
本發明在形成其它類胡蘿蔔素化合物的4，4』-酮基基團中也具有某些用處。這些化合物包括但不限於海膽酮、astacene、phoenicopterone、3-羥裸藻酮和3，3『-二羥海膽酮。
本發明涉及直接用氧化劑處理β-胡蘿蔔素和β-胡蘿蔔素衍生物的方法。進行烯丙基氧化反應的非限定性實例或在氧化反應中可以使用的製劑在Barry Trost和Ian Fleming編輯，「Comprehensive OrganicSynthesis(綜合性有機合成)」，第7卷，Pergamon Press，New York，1991，83-117頁，和Richard C.Larock「Comprehensive OrganicTransformations(綜合性有機轉化)」，Wiley-VCH，New York，1999，1207-1209頁中有綜述，在此引入以供參考。但是，這些條件中的大多數使敏感β-胡蘿蔔素結構產生實質或完全的降解。相反，在本發明的一個優選的實施方案中，以較好的產量實現了該敏感結構的雙倍烯丙基氧化。優選地，通過在酸性條件下來自溴酸鈉或鉀和亞硫酸氫鈉或間-酸式亞硫酸鈉的氧化劑的活性，可以將在乙醇部分含有或不含阻斷基團的玉米黃質直接氧化成蝦青素或蝦青素衍生物。
在本發明的一個優選的實施方案中，該反應利用在第二層中氯化了的溶劑與加入到亞硫酸氫鈉溶液中的溴酸鈉或鉀的水溶液層一起在雙層系統中進行。在一個優選的實施方案中，有機溶劑是氯仿，水溶液的pH值為1-3。另外優選的，可以通過將溴酸鈉或鉀與亞硫酸鈉的酸化溶液或亞硫酸氫鈉或間酸式亞硫酸鈉溶液一起混合製備和儲存氧化溶液。優選地，獲得的介質的pH值為1-3。
在一個可以選擇的實施方案中，可以用β-胡蘿蔔素取代玉米黃質作為原材料，反應產物為裸藻酮。
在本發明的一個實施方案中，氧化劑與玉米黃質或β-胡蘿蔔素的比率在催化數量至2摩爾當量之間變化。術語「催化數量」是指低於反應中使用的玉米黃質或β-胡蘿蔔素的化學計算量的氧化劑數量。術語「化學計算量」是指反應中使用的製劑相對於選擇性底物、分子或化合物的等摩爾比率或數量。
在本發明的一個實施方案中，反應在具有惰性有機溶劑層和水溶液層的雙層系統中進行。有機層可以是任何惰性溶劑，但是優選使用氯仿或亞甲基氯化物。
在本發明的一個實施方案中，根據反應條件，玉米黃質或β-胡蘿蔔素與有機溶劑的比率在1∶10至1∶500之間變化。優選地，玉米黃質或β-胡蘿蔔素與有機溶劑的比率為1∶10至大約1∶200。
在一個實施方案中，反應在酸性條件下進行。在一個優選的實施方案中，反應介質的pH值可以為0-6。在一個最優選的實施方案中，pH值為1-3。可以使用任何非反應性酸調節酸度。在一個優選的實施方案中，通過加入硫酸增加酸度。
在本發明一個實施方案中，反應溫度可以在0℃至50℃之間變化。在一個優選的實施方案中，反應是在10℃至40℃之間完成的。
本領域技術人員可以理解，在不背離本發明宗旨的情況下可以進行多種不同的修改。因此，應該清楚的認識到本發明僅僅是為了闡明，而無意限制本發明的範圍。
在一燒瓶中裝入0.5gm的β-胡蘿蔔素和10ml氯仿。攪拌混合物形成溶液。在該溶液中加入1.6ml實施例1中描述的氧化劑溶液。將混合物攪拌1.5小時完成反應。使溶液分層，有機層用水衝洗1次，蒸發產生的殘留物溶解在10ml的溫乙醇中。將該乙醇溶液慢慢加入到50ml水中，形成沉澱，將沉澱過濾並乾燥，產生純度大約為80％的85％的裸藻酮。
權利要求
1.一種從β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物製備4，4』-二酮基衍生物的方法，它包括在有機溶劑中將β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物與氧化劑溶液接觸，其中所述的氧化劑是通過將亞硫酸、亞硫酸氫或酸式亞硫酸鈉或鉀鹽溶液的酸化水溶液與溴酸鈉或鉀水溶液混合產生4，4』-二酮基衍生產物形成。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的β-胡蘿蔔素衍生物是玉米黃質，所述的產物是蝦青素。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的氧化劑是通過在包括有機溶劑中的β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物和水溶液中的溴酸鈉或溴酸鉀的雙層介質中加入選自亞硫酸鈉或鉀、亞硫酸氫鈉或鉀以及酸式亞硫酸鈉或鉀的酸化溶液形成。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述的氧化劑是通過將選自酸化亞硫酸鈉或鉀、酸化亞硫酸氫鈉或鉀以及酸化酸式亞硫酸鈉或鉀的水溶液與溴酸鈉或溴酸鉀水溶液混合、將獲得的溶液加入到β-胡蘿蔔素或β-胡蘿蔔素衍生物的有機溶劑溶液中形成。
5.根據權利要求3或4所述的方法，其中所述的有機溶劑是氯仿或亞甲基氯化物。
6.根據權利要求3或4所述的方法，其中所述的β-胡蘿蔔素衍生物是玉米黃質，所述的產物是蝦青素。
7.根據權利要求1所述的方法，其中使用β-胡蘿蔔素，所述的產物是裸藻酮(canthaxanthin)。
8.根據權利要求3或4所述的方法，其中使用β-胡蘿蔔素，所述的產物是裸藻酮。
全文摘要
本發明描述了製備β－胡蘿蔔素衍生物如裸藻酮和蝦青素的方法。該方法使用原位系統、採用亞硫酸、亞硫酸氫或酸式亞硫酸鹽與溴酸鹽結合產生次溴酸作為氧化劑。蝦青素和裸藻酮獲得了很好的產量，同時明顯減少了反應時間。
文檔編號C07C45/00GK1417207SQ02141620
公開日2003年5月14日 申請日期2002年9月6日 優先權日2001年9月13日
發明者G·C·施勒默爾, D·A·施勒默爾, J·L·戴維斯 申請人:普羅德麥克斯公司