一種左旋奧拉西坦顆粒及其製備方法與流程

2023-07-24 14:49:51

本發明主要涉及製藥
技術領域：
，具體涉及一種左旋奧拉西坦顆粒及其製備方法。
背景技術：
：奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺，為義大利isfs.p.a公司於1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露於us4118396)，是環gabob衍生物，可促進磷醯膽鹼和磷醯乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，並且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和製備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結果證明s構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強於r構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有奧拉西坦顆粒主要存在制粒過程易粘連篩網、制粒困難，製備的顆粒粉層較多，粒徑不易控制，儲存過程穩定性較差，顆粒吸溼性強，易粘連結塊，貨架期短等技術問題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種易製備，粒徑可控、穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒。本發明的另一目的在於提供上述左旋奧拉西坦顆粒的製備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種左旋奧拉西坦顆粒，其特徵在於，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、包衣材料製得；其中所述填充劑為澱粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、澱粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發明人在研究過程中發現，特定的原輔料種類配合特定的原輔料用量配比關係，再配合特殊的處理方式，可使得上述左旋奧拉西坦顆粒制粒過程易於制粒，不會粘連篩網，產品不易吸溼，不易粘連結塊、顆粒粒徑均勻，裝量差異小，產品穩定性好，貨架期長；上述左旋奧拉西坦顆粒，其特徵在於，它是由下列重量配比的原輔料製得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.5～0.9份、微晶纖維素1.2～1.6份、羧甲基纖維素鈉1.1～1.6份、乳糖0.5～1.0份、滑石粉0.05～0.12份、聚乙二醇40000.5～1.1份、羥丙甲纖維素0.3～0.8份、蜂蜜0.2～0.6份、體積分數為70％～95％的乙醇3～9份；取處方量的蜂蜜，置於鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷後加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置於溼法制粒機中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥，乾燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量分數為8％～10％的包衣液，備用；將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。進一步的，為了進一步提高左旋奧拉西坦顆粒的穩定性，延長貨架期，一種左旋奧拉西坦顆粒，其特徵在於，它是由下列重量配比的原輔料製得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.6～0.8份、微晶纖維素1.3～1.5份、羧甲基纖維素鈉1.2～1.5份、乳糖0.7～0.9份、滑石粉0.07～0.11份、聚乙二醇40000.7～1.0份、羥丙甲纖維素0.4～0.7份、蜂蜜0.3～0.5份、體積分數為75％～85％的乙醇5～8份；取處方量的蜂蜜，置於鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷後加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置於溼法制粒機中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥，乾燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量分數為8％～10％的包衣液，備用；將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。一種左旋奧拉西坦顆粒的製備方法，其特徵在於，它是按如下步驟製得的：1.粘合劑的製備：取處方量的蜂蜜，置於鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷後加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理後所得混合粉末，置於溼法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.乾燥：將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，乾燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水製成質量分數為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下；7.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；8.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明左旋奧拉西坦顆粒制粒過程不會粘連篩網、易於制粒，顆粒粉層量少，粒徑均一，流動性好，休子角小於34°，裝量差異低於5％，儲存過程穩定性好，產品不易吸潮結塊，產品貨架期長達24個月，製備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。實施例1一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟製得：製劑工藝：1.粘合劑的製備：取處方量的蜂蜜，置於鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷後加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理後所得混合粉末，置於溼法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.乾燥：將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，乾燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量分數為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下；7.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；8.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下，即得。在制粒過程中，觀察可知，實施例1制粒過程未發現粘連篩網的情況，產品易於制粒。為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。試驗一：顆粒休子角測定1.試驗材料：實施例1製備過程中總混完成後樣品2.試驗方法：實施例1總混完成後，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣測定休止角，判定其流動性；3.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，五次測量休止角均小於34°，表明顆粒流動性好。試驗二：裝量差異1.試驗材料：取實施例1製得的顆粒樣品10袋，照《中國藥典》2010年版二部附錄顆粒劑項下裝量差異檢查。2.測定法：取供試品10袋，分別稱定每袋內容物的重量，每袋的重量與標示裝量相比較。3.試驗結果：裝量差異檢查結果見下表：34.試驗結論：由上表試驗結果可以看出，本品裝量差異均小於±4％，證明裝量差異穩定，裝量差異小。試驗三：本發明一種左旋奧拉西坦顆粒穩定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦顆粒：為實施例1製得。加速實驗方法：將實施例1製得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗溼度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1製得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗溼度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實施例2一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。觀察產品制粒過程未發現粘連篩網的現象，產品易於制粒。所製得的成品按按實施例1的試驗方法進行試驗，休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角低於33°，裝量差異試驗表明本品裝量差異小於5％，本品裝量穩定，可控，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期至少24個月。實施例3一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。觀察產品制粒過程未發現粘連篩網的現象，產品易於制粒。所製得的成品按按實施例1的試驗方法進行試驗，休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角低於33°，裝量差異試驗表明本品裝量差異小於5％，本品裝量穩定，可控，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期至少24個月。實施例4-6：一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下重量的原輔料製備而得，製備方法同實施例1：實施例456左旋奧拉西坦1份1份1份甘露醇0.6份0.7份0.8份微晶纖維素1.5份1.4份1.3份羧甲基纖維素鈉1.4份1.3份1.4份乳糖0.8份0.7份0.9份滑石粉0.08份0.09份0.08份聚乙二醇40000.9份0.8份0.9份羥丙甲纖維素0.5份0.6份0.5份蜂蜜0.4份0.3份0.5份體積分數為80％酒精6份7份6份製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。觀察實施例4、5、6產品制粒過程均未發現粘連篩網的現象，實施例4、5、6的產品易於制粒。實施例4、5、6所製得的成品按實施例1的試驗方法進行試驗，實施例4、5、6所製得的產品休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角分別低於33°、34°、33°，實施例4、5、6裝量差異試驗表明本品裝量差異均小於4％，故本品裝量均穩定，可控，實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量均穩定，長期24個月質量均穩定，故本品有效期至少24個月。當前第1頁12