一種戊-1,4-二烯-3-酮類似物及其製備方法與應用的製作方法

2023-07-19 19:34:51

專利名稱：一種戊-1,4-二烯-3-酮類似物及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新化合物，具體地說，涉及一種戊-1，4- 二烯-3-酮類似物及其制
備方法與應用。
背景技術：
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種世界性疾病，根據WHO報導，2012年12月統計，目前全世界有3. 46億人患有糖尿病。如果沒有任何幹預這個數據預計到2030年將翻一番，其中80%發生在低中收入國家。DM已成為世界第三大疾病，其發病率和對人類健康的危險性，僅次於癌症和心腦血管病。在我國，目前大約有4000萬名糖尿病患者，居全球第二，其中2型DM(T2DM)患者佔全部DM的90% 95%。目前，I型糖尿病治療研究的方向是開發給藥方便的胰島素製劑及胰島素代用品；而2型糖尿病可用化學藥物促使β細胞分泌更多胰島素，或改善靶組織對胰島素的敏感性進行治療，研發新作用機制或新結構類型的高效低毒的抗糖尿病藥物已成為國際上新藥研發的熱點。糖皮質激素是胰島素作用的拮抗劑，它削弱依賴胰島素的葡萄糖攝取和增加脂類分解，提高肝臟糖異生和通過蛋 白水解作用增加基質(Andrew McMaster等，Nature Reviews Endocrinology, 2008，4，91),並且直接抑制胰島β細胞分泌胰島素(Pospisilovd Y等，Vnitr Lek, 2007，53，1，18)。胰島素抑制肝糖異生，而糖皮質激素增加糖異生，直接或間接激活參與此過程的主要基因或激素，如胰高血糖素、肝內磷酸烯醇丙酮羧化酶的基因表達(PEPCK)，PEPCK是糖異生的限速酶，它被糖皮質激素反應元件調控，它還會對cAMP r調控元件綁定蛋白(CREB)作用(Gavin P. , Molecularand Cellular Endocrinology, 2009，300，2)。糖皮質激素和CREB協同作用誘導過氧化酶體增值激活受體-Y共活化劑l(PGC-l)，它是肝糖異生主要的激活劑(Yoon JC等，Nature, 2001，413，131)。另外，糖皮質激素通過抑制轉運蛋白4的翻譯，對抗胰島素反應包括抑制胰島素信號傳遞和抑制胰島素刺激葡萄糖攝取(Nicholas MichaelMorton, Molecular and cellular endocrinology, 2010，316，154)。所以糖皮質激素水平的高低直接影響胰島素的作用。糖皮質激素是在下丘腦-垂體-腎上腺-軸線(HPA)控制下，由腎上腺分泌到血液中。然而在HPA決定血液糖皮質激素水平的同時，最近突出的研究表明細胞內Ilbeta羥基類固醇脫氫酶IIb-HSDs)調節糖皮質激素水平。因此儘管在一些細胞中有正常的糖皮質激素水平，但是有時會使它處於非活性狀態，有時由非活性的轉化為活性狀態，這些都是由IIb-HSD來催化，IIb-HSD有兩種異構體，Ilb-HSDl能活化惰性的前體(強的松或11_脫氫皮質酮)變為活化的糖皮質激素(皮質醇或皮質酮)，它主要在肝臟、脂肪組織、腦、骨骼肌、平滑肌細胞中具有還原性(Τ. M. Stulnigl, Diabetologia, 2004，47，I)。在日常變化過程中血漿活性皮質醇濃度變化較大(1-1OOnmoI/L)。與此相反，非活性可的松沒有大的日常變化，在50-100nmol/L波動，與皮質醇比較有較高的自由的血漿濃度(Stewart PM等，Vitam Horm, 1999，57，249)。因此,血眾可的松可以當成是非活性的糖皮質激素的貯存池能夠不斷的提供1lb-HSDl還原性以維持局部活性糖皮質激素濃度，在新陳代謝活躍組織中糖皮質激素與胰島素功能對抗。國外學者用轉基因小鼠研究得出數據顯示1lb-HSDl-/-小鼠細胞內糖皮質激素被損傷，它不再與胰島素抵抗(Erika Harno等，Trends in Endocrinology &Metabolism, 2010, 21, 619)因此llb-HSDl抑制劑的研究備受國內外學者的重視，llb-HSDl抑制作用對糖尿病者的胰島素敏感性具有積極影響。因為大多數2型糖尿病患者都是肥胖者，其內臟脂肪肥大並且1lb-HSDl高表達，抑制劑或者1lb-HSDl能夠改善糖血症。與非特異性抑制劑11 β-HSD對比，腎llb-HSD2抑制劑能夠引起高血壓和低血鉀症，鼠類選擇性抑制劑llb-HSDl (BVT. 2733)顯示在自發性地高血糖症KKAy小鼠中能夠降低肝磷酸烯酮式丙酮酸羧激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表達，同時降低血糖和血清胰島素濃度(Malgorzata Wamil 等，Drug Discovery Today, 2007, 12, 504)。llb-HSDl 人選擇性抑制劑已經合成(Barf T等，J Med Chem, 2002，45，3813)，1lb-HSDl選擇性抑制劑能夠對胰島素抵抗或者2型糖尿病肥胖患者有益處。因為在這些失調狀態，1lb-HSDl表達以組織特異性方式反常調控，在脂肪組織高表達，但在肝臟中低活性，1lb-HSDl選擇性抑制劑的臨床作用能隨著它們在脂肪組織和肝臟組織中局部濃度變化而改變。除了在新陳代謝活躍的組織有影響，我們期盼HPA axis中1lb-HSDl誘導改變，因為中樞神經系統1lb-HSDl的抑制作用破壞下丘腦垂體腎上腺負反饋。1lb-HSDl對於大腦中糖皮質激素活性很重要，並且調控HPA軸。因此下丘腦11 β -HSDl的抑制劑能夠通過降低局部的皮質醇濃度麻痺負反饋調控，並且導致腎上腺分泌糖皮質激素增多。為了避免1lb-HSDl特殊抑制劑對下丘腦的幹預，這些藥物應該不能穿過血腦屏障。另一方面，中樞神經系統中的1lb-HSDl的抑制作用能夠保護大腦避免收到老化時糖皮質激素的負面影響(Adam J. Rose等，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology, 2010，122，10)。因此 llb-HSDl 抑制劑，將會有望成為未來有趣的新型的藥物，甚至不僅僅局限於治療肥胖和2型糖尿病。戊-1，4- 二烯-3-酮類似物是主鏈為不飽和脂族及側鏈芳香族基團。需要開發具有更好的抑制Ilb-HSDl酶活性的戊-1，4- 二烯-3-酮衍生物類，為日後開發預防和治療結糖尿病的藥物提供實驗和臨床基礎。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有抑制I型Ilbeta-羥基類固醇脫氫酶的活性的戊-1，4-二烯-3-酮類衍生化合物。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案一種戊-1，4- 二烯-3-酮類似物，包括具有通式I所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1. 一種戊-1，4- 二烯-3-酮類似物，包括具有通式I所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的戊-1，4- 二烯-3-酮類似物，其特徵在於，所述的R1為Br，R2 為H或F,即所述的化合物為
3.根據權利要求1所述的戊-1，4-二烯-3-酮類似物，其特徵在於，所述的藥學上可接受的鹽包括與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽以及由元素陰離子或陽離子形成的鹽；優選所述的無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所述的有機酸為乙酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸或草酸；所述的元素陰離子為氯、溴或碘；所述的元素陽離子包括鉀、鈉、鈣或鎂。
4.權利要求1-3任一項所述戊-1，4-二烯-3-酮類似物的製備方法，其特徵在於，丙酮和滷代苯甲醛在溶劑中，以氫氧化鉀或甲醇鈉為催化劑，加熱回流O. 3-2h進行反應，反應溫度為20°C -80°C，分離及純化產物得到目標化合物；優選反應時間為lh-1. 5h，反應溫度為45°C -55°C。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述的滷代苯甲醛為鄰溴苯甲醛、鄰氯苯甲醛、2，6 二雙氯苯甲醛、鄰三氟甲基苯甲醛、2-溴-6氟苯甲醛或2-氟-6溴苯甲醛。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述的溶劑為乙醇或甲醇，所述溶劑的體積用量為反應物總質量的3-5倍。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述丙酮與滷代苯甲醛的摩爾用量比為3:1-2:1，所述催化劑的質量用量為丙酮與滷代苯甲醛總質量的10%-30%。
8.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述的氫氧化鉀為質量濃度為5%的氫氧化鉀水溶液，所述的甲醇鈉為質量濃度為O. 5%的甲醇鈉甲醇溶液。
9.權利要求1-3任一項所述戊-1，4-二烯-3-酮類似物在製備預防及治療人類糖尿病藥物中的應用。
10.含有權利要求1-3任一項所述戊-1，4-二烯-3-酮類似物的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了一種具有通式I所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，該類化合物具有顯著的藥理活性。此外，本發明進一步提供了該類化合物的製備方法及作為1型11beta-羥基類固醇脫氫酶(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I，11b-HSD1)抑制劑在預防和治療人類糖尿病中的應用。
文檔編號A61K31/12GK103044224SQ201310032628
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月29日 優先權日2013年1月29日
發明者袁曉環, 郭豔芹, 葛仁山, 趙冰海, 李洪志, 郭晶晶, 王超男, 張春雷, 付小兵, 羅海龍 申請人:牡丹江醫學院