一種製備n(2)-l-丙氨醯-l-穀氨醯胺的關鍵中間體n(2)-d-2-氯丙醯-l-穀氨醯胺的方法
2023-07-19 04:38:46 2
專利名稱：一種製備n(2)-l-丙氨醯-l-穀氨醯胺的關鍵中間體n(2)-d-2-氯丙醯-l-穀氨醯胺的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備關鍵中間體的方法，特別涉及一種製備N(2)-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺關鍵中間體N(2) -D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的方法，屬化學製藥領域。
背景技術：
N(2)-L_丙氨醯-L-穀氨醯胺，簡稱丙谷二肽(Ala-Gln)(圖1)，其20%靜脈注射液由德國Fresenius AG研製並生產，於1995年4月在德國註冊上市，商品名為 Dip印-tamin，於1999年在中國註冊上市，商品名為20% Dip印-tamin(力肽)。丙谷二肽臨床上作為穀氨醯胺的供體，為腸外營養用藥，象生理鹽水和葡萄糖一樣，為救護病人的必需品，其市場前景不可限量。海峽藥學，2007年第19卷，第12期將現有L-丙氨醯-L-穀氨醯胺的製備方法粗分為三種，並將其合成路線做了詳細圖解說明。到目前為止，最經濟的L-丙氨醯-L-穀氨醯胺工業規模製備路線如圖2所示，其中關鍵中間化合物CN(2)-D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺作為製備N(2)-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺的重要中間體，其收率以及質量(光學純度、含量)、產率會影響N(2)-L-2-丙氨醯-L-穀氨醯胺的質量(光學純度、含量)、產率。美國專利5380934報導了一種N (2) -D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的合成方法，收率為85.3%，純度為 92.9% de，光學純度為99. 4% de。為進一步提高N(2)-D_2_氯丙醯-L-穀氨醯胺的收率， 本發明在現有技術的基礎上進行了深入研究，對現有方法進行了改進。
發明內容
本發明目的在於提供一種製備N (2) -L-丙氨醯-L-穀氨醯胺關鍵中間體 N(2)-D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的40 60重量份L-穀氨醯胺於室溫下加入到100 200體積份的水和PEG的混合溶液中，水和PEG的體積比為1 3 1，冷至0 5°C，加入25 35體積份的NaOH溶液，攪拌溶解L-穀氨醯胺；於此溶液中，分別逐次滴加80 100體積份含有35 46重量份D-2-氯丙醯氯的無水甲苯溶液和40 60體積份NaOH溶液，維持pH為10 ；在0 5°C 攪拌0. 5 1. 5h，通過液相分離除去甲苯；在室溫下，加入濃鹽酸，混勻，調節pH至2. 5 ；攪拌15 45min，再次加入濃鹽酸，將pH調至1. 0 ；室溫靜止析晶，過濾，乾燥，即得。上述方法中水和PEG的體積比優選2 1。上述方法中NaOH溶液濃度優選5mo 1 /L。上述方法中PEG(即聚乙二醇)可以是PEG400、PEG600中的任意一種或兩種，優選 PEG400。上述方法中過液相分離除去甲苯後，可在室溫下加入50-70重量份NaCl於水相層，再加入濃鹽酸。
本發明優選如下技術方案48. 2重量份L-穀氨醯胺於室溫下加入到150體積份的水和PEG的混合溶液中， 水和PEG的體積比為2 1，冷至0 5°C，加入30體積份5mol/L的NaOH溶液，攪拌溶解 L-穀氨醯胺；於此溶液中，分別逐次滴加90體積份含有42重量份D-2-氯丙醯氯的無水甲苯溶液和50體積份5mol/L NaOH溶液，Ih內加完，維持pH為10 ；在0 5°C攪拌lh，通過液相分離除去甲苯；在室溫下加入60重量份NaCl於水相層中，加入22體積份的濃鹽酸，混勻，調節PH至2. 5，攪拌30min，再加入8體積份的濃鹽酸，將pH調至1. 0 ；室溫靜止析晶， 過濾，乾燥，即得。上述方法中重量份/體積份的單位對應關係為g/ml或kg/L的對應關係。
附圖1 :N(2)-D_2-氯丙醯-L-穀氨醯胺結構式；附圖2 =L-丙氨醯-L-穀氨醯胺工業規模製備路線圖。通過對溶劑等條件的研究，使得按本發明所述方法製備的關鍵中間體 N(2)-D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺，其收率與純度有明顯提高，詳見下述實驗例。下述實驗例和實施例用於進一步說明本發明，但不限於本發明。實驗例1溶劑的選擇48. 2g(0. 33mol)L-穀氨醯胺於室溫下加入到體積比為1/1的水和表1所示溶劑的混合溶劑150mL中，冷至0 5°C，加入30mL 5mol/L NaOH，攪拌溶解L-穀氨醯胺。於此溶液中，分別逐次滴加90mL含有42. Og D-2-氯丙醯氯的無水甲苯溶液和50mL 5mol/L NaOH 溶液，Ih內加完，維持pH為10。在0 5°C攪拌lh，通過液相分離除去甲苯。在室溫下加入60g NaCl於水相層中，加入22ml濃鹽酸，混勻，調節pH至2. 5，攪拌30min，再加入8mL 濃鹽酸，將PH調至1.0，室溫放置析晶，抽濾出固體，40°C真空乾燥至恆重，收率、色譜純度 (HPLC歸一法)、光學純度如表1所示表 權利要求
1.一種製備N (2) -L-丙氨醯-L-穀氨醯胺的關鍵中間體N (2) -D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的方法，其特徵在於該方法為40 60重量份L-穀氨醯胺於室溫下加入到100 200體積份的水和PEG的混合溶液中，水和PEG的體積比為1 3 1，冷至0 5°C，加入25 35體積份的NaOH溶液，攪拌溶解L-穀氨醯胺；於此溶液中，分別逐次滴加80 100體積份含有35 46重量份D-2-氯丙醯氯的無水甲苯溶液和40-60體積份NaOH溶液，維持pH為10 ；在0 5°C攪拌0. 5 1. 5h， 通過液相分離除去甲苯；在室溫下，加入濃鹽酸，混勻，調節PH至2. 5 ；攪拌15 45min，再次加入濃鹽酸，將PH調至1.0 ；室溫靜止析晶，過濾，乾燥，即得。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於該方法中水和PEG的體積比為2 1。
3.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於該方法中所用NaOH溶液濃度為 5mol/L。
4.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於該方法中PEG是PEG400或PEG600 中的任意一種或兩種。
5.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於該方法中PEG是PEG400或PEG600中的任意一種或兩種。
6.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於該方法中PEG是PEG400。
7.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於該方法中PEG是PEG400。
8.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於該方法中過液相分離除去甲苯後，在室溫下加入50-70重量份NaCl於水相層，再加入濃鹽酸。
9.如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於該方法為48. 2重量份L-穀氨醯胺於室溫下加入到150體積份的水和PEG的混合溶液中，水和 PEG的體積比為2 1，冷至0 5°C，加入30體積份5mol/L的NaOH溶液，攪拌溶解L-穀氨醯胺；於此溶液中，分別逐次滴加90體積份含有42重量份D-2-氯丙醯氯的無水甲苯溶液和50體積份5mol/L NaOH溶液，Ih內加完，維持pH為10 ；在0 5°C攪拌lh，通過液相分離除去甲苯；在室溫下加入60重量份NaCl於水相層中，加入22體積份的濃鹽酸，混勻， 調節PH至2. 5，攪拌30min，再加入8體積份的濃鹽酸，將pH調至1. 0 ；室溫靜止析晶，過濾， 乾燥，即得。
全文摘要
本發明涉及一種製備N(2)-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺關鍵中間體N(2)-D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的方法。通過對溶劑的研究發現，當使用水和PEG的混合溶液，特別是當水和PEG的體積比為2∶1時，可明顯提高N(2)-D-2-氯丙醯-L-穀氨醯胺的收率和純度。
文檔編號C07K5/062GK102260189SQ20111014375
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月31日 優先權日2011年5月31日
發明者冷盛東, 李大雄, 田添 申請人:四川科倫藥物研究有限公司