一種氘代Palbociclib衍生物、製備方法及應用的製作方法
2023-07-07 23:55:01 1
一種氘代Palbociclib衍生物、製備方法及應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種氘代Palbociclib衍生物、製備方法及應用，該氘代Palbociclib衍生物的結構式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示。本發明的氘代Palbociclib衍生物，通過對Palbociclib的選擇性氘代，改善了藥物的藥代性質，進而提高了藥物的療效、安全性和耐受性；本發明的氘代Palbociclib鹽，提高了藥物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，為合成新型抗腫瘤藥物提供了新的化合物，其與Palbociclib具有類似的生物活性，具有良好的藥物應用前景。
【專利說明】-種m代PalbocicI ib衍生物、製備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥化合物【技術領域】，具體涉及一種気代化化ociclib衍生物，同時 還涉及一種気代化化ociclib衍生物的製備方法及應用。
【背景技術】
[0002] 乳腺癌是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤；乳腺癌中99%發生在女性，男性僅 佔1%。乳腺並不是維持人體生命活動的重要器官，原位乳腺癌並不致命；但由於乳腺癌細 胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接鬆散，容易脫落；癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞 可W隨血液或淋己液播散全身，形成轉移，危及生命。目前，乳腺癌已成為威脅女性身也健 康的常見腫瘤。
[0003] Pa化ociclib是由輝瑞製藥公司開發的新型祀向性乳腺癌治療藥物，它能夠選擇 性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6 (CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。 II期臨床研究表明Pa化ociclib可使晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PF巧平均增加一 倍。抑A於2013年4月授予化化ociclib治療晚期或轉移性ER+/肥R2-乳腺癌的突破性療 法認定。因此，研究新的具有更高療效、安全性和耐受性的化合物及其製備方法已成為開發 新型抗腫瘤藥物的關鍵。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種気代化化ociclib衍生物，為合成新型抗腫瘤藥物提供 新的化合物。
[000引本發明的第二個目的是提供一種気代化化ociclib衍生物的製備方法。
[0006] 本發明的第H個目的是提供一種気代化化ociclib衍生物在製備治療乳腺癌藥 物方面的應用。
[0007] 為了實現W上目的，本發明所採用的技術方案是：一種気代Pa化ociclib衍生物， 其結構式如式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示：
[0008]
【權利要求】
1. 一種氘代PalbociClib衍生物，其特徵在於：其結構式如式（I)、式（II)、式（III)或 式（IV)所示：
其中，R為酸；η為1現2。
2. 根據權利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物，其特徵在於：所述R為HC1、H2S04、 H3P04、HF、HBr、HI、H0CH2CH2S03H、CH3S03H、CH3COOH或檸檬酸。
3. -種如權利要求I所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於：包括 下列步驟： 1) 取2, 4-二氯-5-溴嘧啶與氘代環戊胺或氘代環戊胺鹽加入溶劑中，在鹼試劑作用下 反應，得化合物6 ; 2) 惰性氣體保護下，將化合物6與巴豆酸甲酯加入溶劑中，在催化劑和鹼試劑存在條 件下進行偶聯反應，得化合物7 ; 3) 將化合物7加入溶劑中，在鹼試劑存在條件下進行分子內關環反應，得化合物8 ; 4) 將化合物8和溴代試劑加入溶劑中，進行溴代反應，得化合物9 ; 5) 取4- (6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯與化合物9加入溶劑中，在鹼試劑 作用下進行取代反應，得化合物10 ; 6) 惰性氣體保護下，將化合物10與乙烯基正丁基醚加入溶劑中，在催化劑和鹼試劑存 在條件下進行偶聯反應，得化合物11 ; 7) 將化合物11加入溶劑中，在酸作用下進行醚鍵斷裂反應，得化合物12 ; 8) 將化合物12加入溶劑中，在酸作用下發生Boc保護基脫除反應，即得式（I)所示的 氣代Palbociclib0
4. 根據權利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於：所述 催化劑包括主催化劑和配體；所述主催化劑為氯化鈀或醋酸鈀，所述配體為三苯基膦、 1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵或1，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷。
5. 根據權利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於：步驟1) 中，所述氘代環戊胺是由包括以下步驟的方法製備的： a) 取環戊酮和氘代還原劑加入溶劑中進行反應，得化合物2 ; b) 將化合物2與羥基活化試劑加入溶劑中，在鹼試劑存在條件下進行反應，得化合物 3 ； C)將化合物3與疊氮基團供體加入溶劑中，加熱進行疊氮取代反應，得化合物4;d)在還原劑作用下，將化合物4中的疊氮還原成胺，即得氘代環戊胺。
6. 根據權利要求3、4或5所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於： 所述鹼試劑為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、KOH、NaOH、丁基鋰、二異丙基 氨基鋰、六甲基二矽基胺基鋰、N，N-二異丙基乙胺、K2C03、Na2CO3中的任意一種或組合。
7. 根據權利要求5所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於：所述氘 代還原劑為氣代的氫化鋰錯、氣代的硼氫化鈉、氣代的醋酸硼氫化鈉或氣代的氰基硼氫化 鈉；所述羥基活化試劑為甲基磺醯氯或對甲苯磺醯氯；所述疊氮基團供體為疊氮化鈉或疊 氣基二甲氧基娃燒；所述還原劑為二苯基勝。
8. -種如權利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的製備方法，其特徵在於：包括 將Palbociclib和重水加入溶劑中，在鹼試劑作用下發生氫氘交換反應，即得式（II)所示 的氣代Palbociclib。
9. 一種如權利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在製備用於抑制細胞周期蛋白依 賴性激酶4和6的抑制劑藥物方面的應用。
10. -種如權利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在製備治療乳腺癌藥物方面的 應用。
【文檔編號】C07D471/04GK104447739SQ201410623485
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月7日 優先權日:2014年11月7日
【發明者】吳豫生, 牛成山, 鄒大鵬, 張森, 郭瑞雲, 李敬亞 申請人:鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司