一種高純度帕博西尼的製備方法與流程

2023-07-07 23:03:36 1

本發明涉及一種高純度帕博西尼的製備方法，屬於醫藥生物化工領域。

背景技術：

帕博西尼,商品名為Ibrance，英文名為palbociclib，中文名又稱帕博賽布或帕博西林。帕博西尼是輝瑞公司開發的一種突破性乳腺癌藥物，於2015年2月3日獲美國FDA批准，用於選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，用作聯合芳香化酶抑制劑來曲唑用於ER+/HER2–絕經後轉移性乳腺癌的一線治療。帕博西尼是全球首個上市的CDK4/6抑制劑。該藥和標準治療藥物曲唑(letrozole)相比，具有明顯療效優勢。帕博西尼的CAS號為[571190-30-2]，化學名稱為:6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶並[2,3-D]嘧啶-7-酮，結構式如下：

WO2003062236、WO2010039997和WO2012068381採用合成路線1製備帕博西尼，合成路線1如下：

以上合成路線1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作為起始原料，經過氨化反應、還原反應、羥甲基氧化成醛、格氏反應、氧化反應5步反應得到5-乙醯4-環戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反應步驟長，且使用了昂貴的氫化鋁鋰作為還原劑。儘管文獻報導收率較高，實際難以實現。利用亞碸作為離去基團，與氨基吡啶衍生物(J)進行嘧啶的親核取代反應，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶聯引入乙醯基，收率達到了80％，但是需要使用昂貴的Pd作為催化劑，以及乙氧乙烯基三丁基錫、三苯基膦等並不便宜的試劑。總收率9.49％(相對於2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率較低且步驟冗長、工藝繁瑣，難以工業化。

WO2008032157與WO2014128588對帕博西尼的合成方法進行了改進，採用了如下所示的合成路線2，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作為起始原料，通過環戊胺胺化引入環戊胺基，兩次運用Heck反應分別引入雙鍵與乙醯基，使得合成步驟非常簡潔。乙醯基的前體為乙烯基丁基醚，與氨基保護基Boc可以同時在酸性條件下很容易地脫去，且生成的副產物極易分離，脫保護與成鹽可以一鍋法完成。氨基吡啶與嘧啶的親核取代反應使用強鹼氨基鋰或異丙基氯化鎂，收率提高到92-93％。WO2014128588報導總收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶計)。

以上合成路線2不足之處在於兩次運用Heck反應，需要使用貴金屬氯化鈀或醋酸鈀，以及較貴的配體，提高了合成成本，不易工業化操作。

為了能減短工藝流程、提高產品純度和收率且減少廢水廢液的產生，為此提出本發明。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明提供一種高收率、高純度帕博西尼的製備方法，是一種流程簡便、產品純度高收率好、安全綠色的帕博西尼工業生產新方法。

本發明技術方案如下：

一種帕博西尼(Ⅰ)的製備方法，包括步驟如下：

(1)乙醯乙酸酯於甲苯中，在酸催化劑作用下脫水得到化合物Ⅲ：2-乙醯基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；

反應液不經分離直接進行下一步驟；

(2)向上述含化合物Ⅲ的反應液中加入原甲酸三甲酯，經脫甲醇縮合得到化合物Ⅳ：2-乙醯基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二酯；

反應液不經分離直接進行下一步驟；

(3)向上述含化合物Ⅳ的反應液中加入N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，經嘧啶環化反應，得到化合物Ⅵ：2-乙醯基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氫嘧啶基-2-丁烯酯；

反應液不經分離直接進行下一步驟；

(4)向上述含化合物Ⅵ的反應液中加入環戊胺進行環化反應，脫Boc保護基後得到帕博西尼(Ⅰ)，

根據本發明的方法，各步驟中優選工藝條件及物質用量比如下：

優選的，步驟(1)中所述乙醯乙酸酯為乙醯乙酸乙酯或乙醯乙酸甲酯，所述酸催化劑為對甲基苯磺酸、甲基磺酸或質量分數98％的濃硫酸；所述溶劑甲苯和乙醯乙酸酯質量比為(5-15):1；所述催化劑用量為乙醯乙酸酯質量的0.5-2％；所述乙醯乙酸酯脫水反應溫度為100～120℃，反應時間為2-10小時。進一步優選，在110至115℃溫度下攪拌回流脫水反應4-6小時。

進一步優選的，步驟(1)中所述溶劑甲苯和乙醯乙酸酯質量比為(6-10)：1；所述催化劑用量為乙醯乙酸酯質量的0.6-1.0％。

優選的，步驟(2)中：所述原甲酸三甲酯和乙醯乙酸酯的摩爾比(0.5-0.7):1；所述脫甲醇縮合反應溫度為10～50℃，反應時間為2-10小時；進一步優選，先將步驟(1)的反應液冷卻至20-25℃，再加入原甲酸三甲酯，在30至35℃攪拌反應4-5小時。

優選的，步驟(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍(Ⅴ)和乙醯乙酸酯的摩爾比為(0.5-0.6):1；所述嘧啶環化反應溫度為50～80℃，反應時間為3-8小時；進一步優選，60至65℃攪拌反應2-3小時。

進一步優選，步驟(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，可以是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸鹽和等摩爾的甲醇鈉甲醇溶液中和反應得到的N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用於與乙醯乙酸酯的嘧啶環化反應。

優選的，步驟(4)中所述環戊胺和乙醯乙酸酯的摩爾比(0.5-0.6):1；環化反應溫度為50～100℃，反應時間2-10小時。進一步優選，環化反應溫度為70至75℃，反應3小時。

優選的，步驟(4)中所述脫BOC保護基是向所得環化反應所得產物中加入水，10～30℃，反應時間2-5小時。

步驟(4)反應完成後，繼續進行後處理：冷卻至20℃，過濾，濾餅用異丙醇重結晶，得到白色高純固體帕博西尼(Ⅰ)。

本發明的方法採用以下反應路線3：

本發明的技術特點和優益效果：

本發明利用乙醯乙酸酯(乙醯乙酸乙酯或乙醯乙酸甲酯)於甲苯中在酸催化劑作用下，甲苯回流脫水製備2-乙醯基-3-甲基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅲ)，化合物Ⅲ再與原甲酸三甲酯脫甲醇縮合得到2-乙醯基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅳ)，化合物Ⅳ再與N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)經嘧啶環化反應得到2-乙醯基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氫嘧啶基-2-丁烯乙(甲)酯(Ⅵ)，最後化合物Ⅵ和環戊胺環化、脫Boc保護基得到帕博西尼(Ⅰ)。本發明由乙醯乙酸酯經「一鍋法」製備帕博西尼(Ⅰ)，廢水廢液量少，符合綠色環保要求，有利於工業化生產，有利於帕博西尼的成本降低。

本發明所用原料價廉易得，工藝流程短，操作簡便，同時反應選擇性好，產品收率和純度高。產品收率可達90％以上，液相純度99.9％。

具體實施方式

以下結合實施例詳細說明了本發明，但本發明不僅局限於此。

實施例所用原料和試劑均為市售產品。實施例中所述「％」均為質量百分比，特別說明的除外。其中，所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸鹽和等摩爾的甲醇鈉甲醇溶液中和，得到N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用於反應。

實施例1：帕博西尼(Ⅰ)的製備

向接有攪拌、溫度計、分水器、回流冷凝管和滴液漏鬥的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.2克甲基苯磺酸，26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應5小時。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪 拌反應4小時。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應3小時，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環戊胺，70至75℃下反應3小時。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時，過濾，濾餅用250克異丙醇重結晶，得到40.3克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率90.1％，液相純度99.9％。

產品分析數據如下：

LC-MS(ESI)m/Z:448(M+1)。

1H NMR(頻率400MHz，溶劑氘代重水)：1.7(多重峰，2H)，2.0-2.1(多重峰，6H),2.4(單峰，3H),2.5(單峰，3H),2.7(寬峰，2H)，3.5-3.6(多重峰，8H),5.7-5.8(多重峰，1H),7.5(雙重峰，1H),7.8(雙重峰，1H)，8.1(多重峰，1H),9.1(單峰，1H)。

實施例2：帕博西尼(Ⅰ)的製備

向接有攪拌、溫度計、分水器、回流冷凝管和滴液漏鬥的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.18克甲基磺酸，26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應5小時。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪拌反應4小時。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應3小時，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環戊胺，70至75℃下反應3小時。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時，過濾，濾餅用250克異丙醇重結晶，得到39.5克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率88.3％，液相純度99.9％。

實施例3：帕博西尼(Ⅰ)的製備

向接有攪拌、溫度計、分水器、回流冷凝管和滴液漏鬥的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.2克98％濃硫酸，26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應5小時。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪拌反應4小時。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應3小時，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環戊胺，70至75℃下反應3小時。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時，過濾，濾餅用250克異丙醇重結晶，得到38.1克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率85.2％，液相純度99.9％。

實施例4：帕博西尼(Ⅰ)的製備

以23.2克(0.2摩爾)乙醯乙酸甲酯代替實施例1的26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，其餘同實施例1，得到40.0克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率89.3％，液相純度99.9％。

實施例5：帕博西尼(Ⅰ)的製備

以23.2克(0.2摩爾)乙醯乙酸甲酯代替實施例2的26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，其餘同實施例2，得到39.3克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率87.9％，液相純度99.9％。

實施例6：帕博西尼(Ⅰ)的製備

以23.2克(0.2摩爾)乙醯乙酸甲酯代替實施例3的26.0克(0.2摩爾)乙醯乙酸乙酯，其餘同實施例3，得到40.1克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率89.6％，液相純度99.9％。