一種氘標記西他列汀的製備方法

2023-07-07 14:47:06 2

一種氘標記西他列汀的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種氘標記西他列汀的製備方法，該方法以水合肼為起始原料，乙二胺-D4為氘標記起始物，經八步反應合成得到氘標記的西他列汀-D4。本發明通過大量實驗篩選出最優的製備步驟和反應條件，整個工藝設計合理，可操作性強，本發明製備得到的氘標記西他列汀，純度可達98%以上，收率可達70%以上，並且同位素豐度>99%。本發明製備得到的氘標記西他列汀可為西他列汀的代謝機理研究提供供試樣品，具有重要的應用價值。
【專利說明】一種氘標記西他列汀的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及同位素標記藥物合成【技術領域】，具體涉及一種氘標記西他列汀的製備方法。
【背景技術】
[0002]西他列汀的藥用形式為磷酸西他列汀一水合物，白色到類白色結晶性非吸溼性粉末。化學名稱為(3R) -3-氨基-1-[3- ( 二氟甲基)-5, 6，7，8-四氫-1，2，4- 二唑並[4，3_a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 -1-酮，分子量是407.32，分子式為C16H15F6N50,
結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: (1)取水合肼，在極性非質子溶劑中，首先與三氟乙酸乙酯進行胺解反應得到三氟乙醯肼，然後再與氯乙醯氯反應製得化合物I，其結構式為；
2.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中水合肼與三氟乙酸乙酯進行胺解反應溫度為1°C至25°C，質量用量比為I~1.5:5 ;所述的三氟乙醯肼與氯乙醯氯反應溫度為0°C至20°C，反應的摩爾用量比為I~1.5:2。
3.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(1)所述的極性非質子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮中的一種或它們的混合溶劑。
4.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(2)所述的化合物I在三氯氧磷中關環的反應溫度為10~120°C。
5.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(3)化合物II與乙二胺-D4反應的溫度為-50°C至25°C ;所述的非極性溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚。
6.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中化合物II與乙二胺-D4反應的質量比為1.5~2:1。
7.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(6)化合物IV與化合物V反應時間為2小時，反應溫度為10~120°C。
8.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(6)中化合物IV與化合物V的摩爾用量比為1:1~1:10。
9.根據權利要求1所述的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(7)化合物VI的質量與濃氨水的體積比為1:0.1~1:2。
10.根據權利要求1所述的的氘標記西他列汀的製備方法，其特徵在於，步驟(7)中化合物νπ在甲醇中用還原 劑還原為化合物珊，其中還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。
【文檔編號】C07B59/00GK103923087SQ201410162232
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月21日 優先權日:2014年4月21日
【發明者】楊石, 張池, 劉春 , 朱軍 申請人:南京靖龍藥物研發有限公司