芳烷基－四氫－吡啶,其製備方法及含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-07-08 00:52:41 3

專利名稱：芳烷基－四氫－吡啶,其製備方法及含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的芳烷基四氫吡啶、含有它們的藥物組合物、其製備方法及所述方法中的合成中間體。
背景技術：
EP 0458697敘述了具有調節腸動力活性的萘烷基四氫吡啶衍生物。
Bourrié等人(Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96(22)12855-12859)敘述了命名為SR 57746(1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶)的化合物在實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型與調節TNF-α(腫瘤壞死因子)中的活性。
業已發現，一些被部分飽和的芳烷基取代的四氫吡啶對TNF-α的調節具有很強的活性。
TNF-α是一種細胞因子，近年其作為免疫性、炎性、細胞增殖和纖維變性等的介導劑引起了人們的興趣。這種介導劑廣泛存在於炎性滑膜組織中，在自身免疫發病機理中發揮重要作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32241-250)。

發明內容
所以，本發明的一方面內容涉及以通式(I)表示的芳烷基四氫吡啶及其鹽或溶劑化物以及其N-氧化物， 式中，X表示N或CH；R1表示氫原子或滷素原子或CF3基團；n是1至5的整數；A表示以通式(a)至(d)表示的基團，
式中，m是1或2。
本說明書中，術語「滷素原子」指選自氯、溴、碘和氟的原子；優選的化合物是式中n等於1的那些化合物。
其他優選化合物是式中R1是CF3基團的那些化合物。
其他優選化合物是式中X是CH，R1位於苯的3位上的那些化合物。
其他優選化合物是式中X是CH，R1是CF3基團的那些化合物。
其他優選化合物是式中X是N，吡啶在2，6位置上被取代的那些化合物。
本發明通式(I)化合物的鹽包括藥學上可接受的無機酸或有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸酸、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽等，以及可作適當分離或結晶的通式(I)化合物的加成鹽，例如苦味酸鹽或草酸鹽，或者光學活性酸如樟腦磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸加成鹽。
本發明以通式(I)表示的化合物可以以N-氧化物衍生物存在，特別是它們可以在四氫吡啶上帶有N-氧化物基團。
以通式(I)表示的化合物可用以下方法合成(a)使通式(II)化合物與以通式(III)表示的酸或它的其中一種功能性衍生物反應， 式(II)中，R1如上所限定，式(III)中，n和A如上所限定。
(b)還原所得到的通式(IV)化合物的羰基， (c)使得到的通式(V)中間體哌啶醇進行脫水反應， (d)分離所得到的通式(I)化合物，任選地可將它轉化為其中一種鹽或其溶劑化物或N-氧化物衍生物。
步驟(a)的反應可在-10℃與反應混合物的回流溫度之間的溫度下，在有機溶劑中適當地進行。
當反應是放熱反應時，最好使反應在冷卻溫度下進行，因為這樣氯化物可用作通式(III)酸的功能性衍生物。
以通式(III)表示的化合物可以採用游離酸，任選地是活化酸(例如用BOP(三(二甲基氨基)苯並三唑-1-基氧代六氟磷酸膦)活化)，或者它的其中一種功能性衍生物，如酸酐、混合酸酐、活化酯或醯滷，最好是溴化物。活化酯中對硝基苯酯是特別優選的，但甲氧基苯酯、三苯甲酯和二苯甲酯等也是適合的。
優選採用的反應溶劑是滷化溶劑，例如氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可採用與所用試劑相容的其他有機溶劑，例如二惡唍、四氫呋喃或己烷等碳氫化合物。
反應可在鹼金屬碳酸鹽等質子受體或三乙胺等叔胺存在下適當地進行。
步驟(b)的還原反應可按照常規技術在惰性有機溶劑中用合適的還原劑進行，還原劑可以是例如硼烷-二甲基硫([CH3]2S-BH3)等硼烷複合物、氫化鋁或氫化鋰鋁複合物，反應溫度在0℃與反應混合物的回流溫度之間。
術語「惰性有機溶劑」是指不會影響反應的溶劑。例如，這樣一些溶劑是諸如二乙醚等醚、四氫呋喃(THF)、二惡唍或1，2-二甲氧基乙烷。
根據本發明的優選操作模式，反應步驟在回流溫度，任選地惰性氣氛下與硼烷-二甲基硫進行，所用的硼烷-二甲基硫相對於起始化合物(II)過量。正常情況下還原反應在數小時後完成。
步驟(c)的脫水反應很容易進行，例如，採用乙酸/硫酸混合物，溫度在室溫與所用溶劑的回流溫度之間。
根據本發明的一個優選方法，步驟(c)的反應採用乙酸/硫酸3∶1(體積)混合物，在約80-100℃加熱1至3小時。
按照常規技術將所希望的化合物以游離鹼或它的其中一種鹽形式分離出來。在有機溶劑中通過簡單的成鹽反應可使游離鹼轉化為其中一種鹽，有機溶劑可以是例如醇，優選乙醇或2-丙醇，酯，如1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯，丙酮或己烷等碳氫化合物。
所得到的通式(I)化合物任選地轉化為它的其中一種N-氧化物衍生物。
在四氫吡啶的氮原子上帶有N-氧化物基團的通式(I)化合物可通過使相應的通式(I)化合物進行氧化反應而製得。就此而言，按照常規方法使通式(I)化合物進行氧化反應，例如，與間氯過苯甲酸在合適的溶劑中進行反應，並按照本領域技術人員公知的常規技術進行分離。
通式(I)化合物也可以從通式(VI)表示的四氫吡啶與通式(VII)表示的化合物經縮合反應而製成， 式(VI)中，X和R1如上所限定，式(VII)中，n和A如上所限定，L是離去基團，分離出所得的通式(I)化合物，任選地使其轉化為它的其中一種鹽或溶劑化物。
離去基團「L」例如可以採用滷素基團或適合與通式(VI)化合物進行縮合反應的任何其他基團。
按常規方法，把起始化合物(VI)和(VII)在有機溶劑，例如甲醇或丁醇等醇溶劑中以及鹼金屬碳酸鹽等鹼存在下進行縮合反應，溫度為室溫與選定溶劑的回流溫度之間。
通式(II)的起始化合物是已知的，或者它們可參照已知化合物的方法製備。
以通式(III°)表示的化合物及其鹽或溶劑化物是新的化合物，構成本發明的另一部分內容， 式中，A°如上文通式(a)、(c)或(d)所限定，n是1至5的整數，m是1或2。
當A是基團(a)時，這些新化合物以通式(III』)表示， 式中，n和m如上所限定，可用以下方法合成(i)使下式化合物(VIII)與二烷基碳酸鹽在諸如鹼金屬氫化物等強鹼存在下反應， 式中，m是1或2，(ii)使所得的通式(IX)化合物與Hal-(CH2)n-COOAlk衍生物(其中n如上所限定，Alk是烷基，Hal是滷素原子)在諸如鹼金屬氫化物等強鹼存在下反應， (iii)在諸如氫氧化鈉等鹼存在下加熱所得的化合物(X)，進行水解和脫羧基反應， (iv)使所得的通式(XI)表示的酮進行還原反應，
(v)高溫下使所得的通式(XII)表示的化合物例如與Pd/C在溶劑如萘烷中進行氧化反應而芳香化， 生成通式(III』)化合物，再按常規方法使其分離出來，任選地可轉化為它的其中一種鹽。
當A是基團(c)時，這些新化合物可以通式(III」)表示， 式中，n和m如上所限定。
當n是0，這些化合物可按以下方法合成(vi)使通式(XIII)化合物與多聚磷酸(PPA)反應，還原所得的9-氧芴衍生物，得到通式(III」)化合物， 式中，n是0；當n是1時，(vii)使所得的芴羧酸(XIV)進行酯化和還原反應，例如在鹽酸存在下與甲醇反應，再用氫化鋰鋁還原， (viii)將所得的通式(XV)表示的醇轉化為氰基衍生物，例如通過製備相應的氯化物，並與氰化鉀反應；
(ix)使以通式(XVI)表示的該氰基衍生物例如在酸介質中進行水解反應，生成通式(III」)化合物， 式中n是1，再按常規方法使其分離出來，任選地可轉化為它的其中一種鹽。
如果希望製備通式(III」)化合物，式中n＞1，重複步驟(vii)-(ix)是足夠的，雖然也可用其他已知的合成方法來延長烷基鏈。
當A是基團(d)時，這些新化合物可以通式(III)表示， 式中，n和m如上所限定。
按照以下方法可合成通式(III)化合物，式中，n是0或1，(x)使通式(XVII)化合物與膦酸(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)二乙酯反應， (xi)例如在氯化錫存在下使所得的通式(XVIII)化合物進行環化反應，以及 (xii)或者使以通式(XIX)表示的氰基衍生物進行水解反應，得到通式(III)化合物，式中，n是0，
(xiii)或者，當n是1時，例如通過與甲基碘化鎂進行Grignard反應將通式(XIX)衍生物轉化為通式(XX)表示的酮；以及 (xiv)將酮(XX)轉化為相應的通式(III)表示的酸，式中，n是1。
如果希望製備通式(III)化合物，式中n＞1，以步驟(xiv)得到的通式(III)表示的酸為起始化合物，重複上述步驟(vii)-(ix)是足夠的，或者用其他已知的合成方法來延長烷基鏈。
當以β-醛為起始化合物進行步驟(xi)的環化反應時，可以得到通式(XIX)的兩種衍生物，這是因為相鄰兩個位置之一都可進行環化反應，形成芳香環。因此，要分離所形成的異構體，例如通過矽膠柱層析法，用所希望的異構體進行。
上述所有反應一般來說已為本領域技術人員所公知。在實施例部分將對這些方法的具體操作進行詳細說明。
本發明的化合物對TNF-α的抑制能力是強的。
利用測定這些分子對大腸桿菌脂多糖(LPS)在Balb/c小鼠中誘導合成TNF-α的影響的試驗來證明這些能力(055B5，Sigma，St.Louis，Mo)。
將測試產物口服給予有5隻7至8周齡Balb/c小鼠的組(Charles River，France)。1小時後，靜脈給予LPS(每隻小鼠10微克)。給予LPS後1.5小時為每隻動物抽取血液。標本離心，回收血漿，-80℃冷凍。用市售試劑盒(R and D，Abingdon，UK)測定TNF-α。
在該試驗中，發現本發明的代表性化合物有很高的活性，即使劑量很低也能抑制TNF-α的合成。
由於有這樣一種活性及毒性低，通式(I)化合物及其鹽或溶劑化物可用來治療免疫和炎症性疾病相關的疾病，或者用作止痛劑。具體地說，通式(I)化合物可用來治療動脈粥樣硬化、自身免疫疾病、伴有神經元脫髓鞘的疾病(如多發性硬化症)、哮喘、類風溼性關節炎、纖維性疾病、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、腎小球性腎炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風症、骨胳和軟骨萎縮、骨質疏鬆症、佩季氏病(Paget’s disease)、多發性骨髓瘤、葡萄膜視網膜炎、敗血性休克、敗血症、內毒性休克、移植物抗宿主反應、移植排斥、成人呼吸窘迫症候群、矽肺病、石棉沉滯症、肺類肉瘤病、克羅因病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、播散性紅斑狼瘡、血液動力學休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀動脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發)、缺血後再輸注病發、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒性感染(HIV、細胞巨化病毒、皰疹病毒)、AIDS相關的機會性感染、肺結核、牛皮癬、異位性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質、癌症以及輻射介導的損傷。
通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物優選以口服給予。
在本發明口服給予的藥物組合物中，活性成分與常規藥物載體混合，可以單位給藥形式給予需要接受治療的上述疾病動物與患者。適宜的單位給藥形式包括例如可撕開的片劑、凝膠膠囊、粉末、粒劑和口服液或懸浮液。
當製備片劑形式的固體組合物時，將主要活性成分與藥用賦形劑混合，例如，明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等。片劑也可以用蔗糖或其他合適的物質作包衣，或者，對它們作一定處理以便它們具有緩釋或延遲的活性，以及它們可以連續地釋放出預定量的活性成分。
將活性成分與稀釋劑混合，並把所得的混合物倒入軟膠囊或硬膠囊中，可製成膠囊形式的製劑。
糖漿或酏劑形式的製劑可含有活性成分與甜味劑，優選不含卡路裡的甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑以及香味劑和適當的著色劑。
水分散性粉末或粒劑可含有活性成分與分散或潤溼劑或聚乙烯吡咯烷酮等懸浮劑以及甜味劑或香味劑組成的混合物。
此外，活性成分可任選地與一或多種支持物或添加劑配製成微膠囊形式。
在本發明的藥物組合物中，活性成分還可以製成環糊精或其醚或酯包含物形式。
活性化合物的給予量一般取決於疾病的進展程度與患者的年齡和體重。不過，單位劑量通常含有0.001毫克至100毫克，優選0.01毫克至50毫克，更好地是0.1毫克至20毫克的活性成分，最好含有0.5毫克至10毫克活性成分。
本發明還涉及一種含有通式(I)化合物或其藥學上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與至少一種化合物的組合物，所述化合物選自免疫抑制劑，如幹擾素β-1b；促腎上腺皮質激素；諸如強的松、甲潑尼龍等糖皮質激素；白介素-1抑制劑。
更具體地說，本發明涉及一種含有通式(I)化合物，或其藥學上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與至少一種化合物的組合物，所述化合物選自roquinimex(1，2二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧-3-喹啉羧醯苯胺)、myloran(一種含有牛髓磷脂伴有自身免疫的產品)、antegren(Elan/Athena Neurosciences公司的單複製人抗體)以及重組幹擾素β-1b。
其他可能的組合由通式(I)化合物，或其藥學上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與鉀通道阻斷劑如fampridine(4-甲基吡啶)組成。
本發明還涉及一種治療方法，用於治療與免疫和炎症性疾病相關的疾病以及治療痛症，特別是動脈粥樣硬化、自身免疫疾病、伴有神經元脫髓鞘的疾病(如多發性硬化症)、哮喘、類風溼性關節炎、纖維性疾病、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、腎小球性腎炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風症、骨胳和軟骨萎縮、骨質疏鬆症、佩季氏病、多發性骨髓瘤、葡萄膜視網膜炎、敗血性休克、敗血症、內毒性休克、移植物抗宿主反應、移植排斥、成人呼吸窘迫症候群、矽肺病、石棉沉滯症、肺類肉瘤病、克羅因病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、播散性紅斑狼瘡、血液動力學休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀動脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發)、缺血後再輸注病發、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒性感染(HIV、細胞巨化病毒、皰疹病毒)、AIDS相關的機會性感染、肺結核、牛皮癬、異位性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質、癌症以及輻射介導的損傷，所述方法包括單獨給予通式(I)化合物，或其藥學上可接受的其中一種鹽或溶劑化物，或者與其他活性成分聯合給予。
以下，結合實施例來對本發明進行說明。
具體實施例方式
製備11，2，3，6，7，8-六氫-5H-環戊[b]萘-5-酮
將61克(0.457mol)無水氯化鋁在188毫升二氯甲烷/硝基甲烷8∶1混合物中的懸浮液冷卻至-5℃，分批加入22.15克1，2-二氫化茚與22.5克(0.225mol)琥珀酸酐。0℃下靜置1小時之後，將中間物倒入水/冰混合物中，加入37％鹽酸直至溶液變澄清。所得中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，有機相干燥，減壓蒸發溶劑。得到白色固體，溶於500毫升二惡烷中。加入4.6毫升98％硫酸在50毫升乙醇中的溶液以及3.6克10％Pd/C。在氫氣氣氛下靜置5小時之後，濾掉催化劑，蒸發溶劑，將殘留物溶於水中，中間物以乙酸乙酯萃取。所得產物溶於20毫升甲醇中，加入8毫升1N氫氧化鈉水溶液，中間物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，加入水，調中間物至酸性，萃取，分離白色固體。取38.7克產物在氮氣氣氛下溶於1000毫升無水氯甲烷中，冷卻至0℃，小心加入47克(0.225mol)氯化磷，使中間物在0℃攪拌2小時，緩慢加入121.8克(0.467mol)氯化錫，10分鐘後，將中間物加熱至室溫。室溫靜置2小時後，將中間物倒入水/冰混合物中，以氯甲烷萃取，分離得到油狀物，其再經矽膠柱層析法提純，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯8∶2混合物，得到6.0克標題化合物。
製備22，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基乙酸 在氮流存在下進行反應步驟，使3克80％氫化鈉(0.075mol)與845毫升四氫呋喃混合，取0.7克(0.0375mol)製備1得到的產物，溶於45毫升四氫呋喃中，並加入上述混合物中。回流1小時後，加入9毫升(0.075mol)碳酸二乙酯在45毫升四氫呋喃中的溶液，所得中間物回流攪拌5小時。使混合物冷卻，加入氯化銨飽和水溶液與水，直至完全溶解，所得中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，有機相干燥，減壓蒸發溶劑。將得到的油溶於60毫升四氫呋喃中，室溫和氮氣氣氛下將此溶液加入至80％氫化鈉(1.6克，0.41mol)在30毫升四氫呋喃中的懸浮液中。中間物攪拌30分鐘，加入8.8毫升溴乙酸乙酯(0.08mol)，室溫下攪拌5小時。加入氯化銨，中間物以氯甲烷萃取，用水洗滌，有機相干燥，減壓蒸發溶劑。將得到的油溶於600毫升0.5N氫氧化鈉醇水溶液(乙醇/水2∶1)中。在約40℃下加熱中間物，直至產物完全轉化為它的鈉鹽(鹼性產物在薄層層析試驗中形成，洗脫液是乙酸乙酯/己烷3∶7混合物)。約8小時後，減壓蒸發一半溶劑，用15毫升1N鹽酸調中間物至酸性，50℃下加熱約45分鐘。中間物用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，減壓蒸發溶劑。將所得產物溶於60毫升乙酸與4.5毫升98％硫酸中，用9毫升乙酸稀釋，加入1克10％Pd/C；再使中間物進行加氫反應8小時。蒸發一半溶劑，濾掉催化劑，加入水，中間物用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，蒸發掉溶劑。將所得產物溶於100毫升甲醇中，加入200毫克對甲苯磺酸，使中間物回流加熱4小時。蒸發部分溶劑，加入50毫升5％碳酸氫鈉水溶液，中間物用乙酸二乙酯萃取，用水和鹽水洗滌。有機相干燥，減壓蒸發掉溶劑。將所得產物溶於萘烷(120毫升)中，加入1.4克10％Pd/C，使中間物在200℃下加熱48小時。濾掉催化劑，蒸發掉溶劑，粗反應產物經矽膠柱層析法純化，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。取750毫克所得的產物，溶於30毫升乙醇中，加入20毫升1N氫氧化鈉，使中間物在50℃下加熱4小時。蒸發掉乙醇，用1N鹽酸使中間物酸化。得到白色固體。
熔點為185-188℃。
製備35-(2-溴乙基)-1，2-二氫化茚在0℃下使33毫升氯甲烷中的2毫升(0.016mol)1，2-二氫化茚與1.6毫升(0.019mol)溴化溴乙醯混合。緩慢加入2.27克(0.017mol)氯化鋁，將中間物冷卻至室溫，攪拌2小時。將混合物倒入水/冰中，用氯甲烷萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。粗產物自己烷中結晶析出。分離出白色固體(熔點為57.8-58.1℃)，對應於乙醯化產物。取1.67克(7mmol)此產物，溶於3.9毫升三乙基矽烷和3.9毫升三氟乙酸中，使中間物在80℃加熱2小時。將該中間物倒入冰/氫氧化鈉混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到標題化合物。
製備42-(2-溴乙基)-5，6，7，8-四氫化萘參照製備3的步驟，以1，2，3，4-四氫化萘代替1，2-二氫化茚，製得標題化合物。
製備55-(3-溴丙基)-1，2-二氫化茚參照製備3的步驟，以溴化溴丙醯代替溴化溴乙醯，製得標題化合物。
製備65-(3-溴丁基)-1，2-二氫化茚參照製備3的步驟，以溴化溴丁醯代替溴化溴乙醯，製得標題化合物。
製備72-(2-溴乙基)芴參照製備3的步驟，以氟代替1，2-二氫化茚，製得標題化合物。
製備82-(2-溴乙基)-9，10-二氫化菲參照製備3的步驟，以9，10-二氫化菲代替1，2-二氫化茚，製得標題化合物。
製備93-芴基乙酸9a)9-氧代芴-3-基羧酸使0.45克(0.00186mol)2，5-聯苯基二羧酸與13.9克多聚磷酸的混合物加熱至200℃。1小時後，將中間物冷卻至100℃，加入冰，直至配成約100毫升體積。中間物經過濾後，向沉澱物加入0.5克氫氧化鈉在90毫升水中的溶液，60℃下攪拌1小時。用鹽酸使中間物酸化，以乙酸乙酯萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到0.31克淺褐色固體標題產物。
9b)芴-3-基羧酸取0.27克(0.0012mol)上一步驟中得到的產物，溶於2.5毫升乙二醇中，加入0.1克氫氧化鈉和0.25毫升98％肼(d＝1.03)。中間物回流加熱1.5小時，再回復至室溫，加入70毫升水，用鹽酸調中間物至pH6。中間物用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。由此得到0.4克黃色固體標題產物。
9c)芴-3-基羧酸甲酯以甲醇在鹽酸中製備上一步驟所得產物的酯。溶液調至鹼性pH值，用乙酸乙酯萃取，得到油狀標題產物。
9d)3-羥基甲基芴使0.68克氫化鋰鋁與7毫升無水乙醚的混合物冷卻至0℃，在氮氣流存在下，逐滴加入3.4克(0.0152mol)上一步驟產物在27毫升無水乙醚中的溶液，中間物攪拌過夜。再加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到3克粗產物，所述產物經矽膠柱層析法純化，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯7∶3混合物。得到1.33克白色固體標題產物。
9e)3-氯甲基芴使35毫克(0.178mmol)上一步驟產物在0.5毫升氯甲烷冷卻至0℃，逐滴加入0.13毫升亞硫醯氯(1.178mmol)。該混合物室溫攪拌3小時，加入水與碳酸氫鈉混合物至pH8。中間物用氯甲烷萃取，有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到20毫克黃色油狀標題產物。
9f)3-氰基甲基芴取1.3克(0.00605克)上一步驟產物，溶於32毫升二甲基亞碸(DMSO)中，加入0.44克(0.00666mol)氰化鉀。使中間物在80℃加熱3小時，加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。粗產物經閃點層析法純化，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到250毫克標題產物。
9g)3-芴基乙酸在回流加熱的條件下，用6N鹽酸使上一步驟的氰基衍生物進行水解反應。加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到0.22克固體標題產物。
製備102，3-二氫-1H-環戊[a]萘-8-基乙酸10a)4，4-二乙氧基-2-1，2-二氫化茚-4-基亞甲基丁腈在0℃和氮氣流存在下，使0.23克(0.0092mol)60％氫化鈉在20毫升無水四氫呋喃中冷卻，加入2.26克(0.0085mol)(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)磷酸二乙酯在16毫升四氫呋喃中的溶液。30分鐘後，混合物變得澄清，再逐滴加入1.1克(0.0075mol)2，3-二氫-1H-茚-8基苯甲醛在16毫升四氫呋喃中的溶液。使中間物在0℃攪拌1小時，加入水/冰混合物。中間物以氯甲烷萃取，有機相用氫氧化鈉/水溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到2.49克橙色油狀粗產物，所述粗產物經閃點層析法純化，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯95∶5混合物。得到標題產物。
10b)8-氰基-2，3-二氫-1H-環戊[a]萘使0.56克(0.0021mol)上一步驟產物與14毫升氯甲烷混合物冷卻至0℃，逐滴加入152毫升(0.0013mol)氯化錫(d＝2.226)。使中間物室溫攪拌4小時，再加入10％碳酸氫鈉，中間物以氯甲烷萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到0.43克淺黃色固體標題產物。
10c)8-甲基羰基-2，3-二氫-1H-環戊[a]萘取0.5克(0.0025mol)上一步驟得到的產物，溶於20毫升無水甲苯中，在氮氣流下逐滴加入1.6毫升(0.005mol)3M甲基碘化鎂。使中間物室溫攪拌過夜，再加入水和鹽酸。中間物再攪拌15分鐘，用5M氫氧化鈉溶液調至鹼性pH值，以乙酸乙酯萃取。有機相洗滌，乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到0.69克粗產物，所述粗產物經閃點層析法純化，洗脫液為己烷/二乙醚95∶5混合物。得到0.35克標題產物。
10d)8-嗎啉硫代羰基-2，3-二氫-1H-環戊[a]萘取0.35克(0.0016mol)上一步驟得到的產物，溶於0.35毫升(0.0016mmol)嗎啉(d＝0.999)中，加入0.54克(0.0020mol)硫磺與對甲苯磺酸(PTSA)晶體。中間物回流加熱6小時，再加入甲醇。使中間物室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到2.5克粗產物，所述粗產物經閃點層析法純化，洗脫液為環己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。得到0.16克標題產物。
10e)2，3-二氫-1H-環戊[a]萘-基乙酸取0.16克(0.0005mol)上一步驟得到的產物，溶於7.6毫升甲醇/水1∶1溶液中，加入0.02克固體氫化鈉。中間物回流加熱6小時，減壓除去溶劑，將殘留物溶於水與乙酸乙酯混合物中，除去有機相，水相酸化，以氯甲烷萃取。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。得到20毫克標題產物。
製備11
5，6，7，8-四氫化菲-3-基乙酸參照製備10的步驟，但以5，6，7，8-四氫化萘-1-基苯甲醛代替2，3-二氫-1H-茚-7基苯甲醛，製得標題化合物。
製備125，6，7，8-四氫化蒽烯-2-基乙酸參照製備10的步驟，但以5，6，7，8-四氫化萘-2-基苯甲醛代替2，3-二氫-1H-茚-7基苯甲醛，製得標題化合物。
實施例11-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 1a)1-[4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌啶基]-2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)-1-乙酮取400毫克(1.76mol)製備2得到的產物，在氮氣氣氛下溶於10毫升無水氯甲烷中，加入430毫克(1.76mol)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、0.79克(1.76mol)BOP和0.73毫升三乙胺，使中間物室溫攪拌3小時。加入40毫升乙酸乙酯，中間物先後用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉溶液和水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。得到0.8克油狀標題化合物。
1b)1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將實施例1a製成的產物溶於7毫升無水四氫呋喃中，中間物回流加熱，加入0.5毫升硼烷-二甲基硫，使中間物回流加熱4小時。將中間物冷卻至0-5℃，小心加入7毫升甲醇。5分鐘後，使中間物回流加熱30分鐘，蒸發掉溶劑，將殘留物溶於水/氨1∶1混合物中，中間物以乙酸乙酯萃取，分離兩相，有機相用水洗滌。中間物用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用2-丙醚提純粗結晶產物。得到0.37克標題產物。
熔點是154-156℃。
1c)1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽取350毫克(0.8mmol)上一步驟的產物，溶於10毫升乙酸中，加入1毫升96％硫酸，使中間物在80℃加熱2小時。中間物冷卻，加入濃氫氧化銨，中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。得到標題產物。用飽和鹽酸的2-丙醇溶液製備鹽酸鹽。
熔點(鹽酸鹽)是264-266℃。
實施例21-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 將製備3得到的產物溶於17毫升丁醇中。加入0.84克(3.2mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和0.9克(6.5mmol)碳酸鉀，使中間物回流加熱5小時。蒸發溶劑，殘留物用水洗滌，以氯甲烷萃取，有機相干燥，減壓蒸發溶劑。殘留物經矽膠柱純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到油狀標題化合物。用飽和鹽酸的2-丙醇溶液製備鹽酸鹽。
熔點(鹽酸鹽)是252-255℃。
實施例31-[2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例2所述的步驟，但以製備4的產物代替製備3的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是263-267℃。
實施例4
1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但以4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是254-258℃。
實施例51-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[B]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但以4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是264-267℃。
實施例61-[3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例2所述的步驟，但以製備5的產物代替製備3的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是192-195℃。
實施例71-[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丁基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實施例2所述的步驟，但以製備6的產物代替製備3的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是198-200℃。
實施例81-[2-(芴-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例2所述的步驟，但以製備7的產物代替製備3的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是285-287℃。
實施例91-[2-(9，10-二氫化菲-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例2所述的步驟，但以製備8的產物代替製備3的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是256-258℃。
實施例101-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶1-氧化物
在0-5℃下向0.47克(1.1mmol)1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶在40毫升氯甲烷中的溶液加入0.27克間氯過苯甲酸。中間物在0-5℃攪拌2小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離兩相。有機相干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。中間物經層析法純法，洗脫液為甲醇/乙酸乙酯1∶1混合物，得到標題產物。
熔點是116-117℃。
實施例111-[2-(芴-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但以製備9的產物代替製備2的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是238-240℃。
實施例121-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[a]萘-8-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但以製備10的產物代替製備2的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是212-213℃。
實施例13
1-2-(5，6，7，8-四氫化菲-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但以製備11的產物代替製備2的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是222-224℃。
實施例141-[2-(5，6，7，8-四氫化蒽-2-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 參照實施例1所述的步驟，但製備12的產物代替製備2的產物，得到標題化合物。
熔點(鹽酸鹽)是252-253℃。
權利要求
1.一種以通式(I)表示的化合物及其鹽或溶劑化物以及其N-氧化物， 式中，X表示N或CH；R1表示氫原子或滷素原子或CF3基團；n是1至5的整數；A表示以通式(a)至(d)表示的基團， 式中，m是1或2。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於n是1。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於R1是CF3基團。
4.如權利要求1至3中任何一項所述的化合物，其特徵在於X是CH，R1位於苯的3位上。
5.如權利要求1至3中任何一項所述的化合物，其特徵在於X是N，吡啶在2，6位置上被取代。
6.如權利要求1所述的化合物及其鹽、溶劑化物以及其N-氧化物，其特徵在於所述化合物選自下列化合物1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丁基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(芴-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(9，10-二氫化菲-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(芴-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(2，3-二氫-1H-環戊[a]萘-8-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氫化菲-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氫化蒽-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。
7.一種權利要求1所述的化合物(I)的製備方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟(a)使通式(II)化合物與以通式(III)表示的酸或它的其中一種功能性衍生物反應， 式(II)中，R1如權利要求1所限定，式(III)中，n和A如權利要求1所限定。(b)還原所得到的通式(IV)化合物的羰基， (c)使得到的通式(V)中間體哌啶醇進行脫水反應， (d)分離所得到的通式(I)化合物，任選地可將它轉化為其中一種鹽或其溶劑化物或N-氧化物衍生物。
8.一種以通式(III°)表示的化合物及其鹽或溶劑化物，其特徵在於所述化合物以下式表示， 式中，A°如權利要求1所限定的通式(a)、(c)或(d)基團，n是1至5的整數，m是1或2。
9.一種藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物含有權利要求1至6中任何一項所述的通式(I)化合物或它的其中一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物作為活性成分。
10.如權利要求9所述的組合物，其特徵在於所述組合物含有0.001至100毫克活性成分。
11.如權利要求1至6中任何一項所述的通式(I)化合物或它的其中一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物在製備止痛劑和/或治療免疫和炎症性疾病相關的疾病的藥物中的應用。
12.一種藥物，其特徵在於所述藥物由權利要求1至6中任何一項所述的通式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物組成。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物，式中X示N或CH；R
文檔編號A61P29/00GK1571770SQ02820754
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月14日 優先權日2001年10月18日
發明者M·巴羅尼, B·寶利, R·卡達蒙, P·卡塞拉斯 申請人:法商沙諾費-辛芷拉保公司