基於細胞周期素d1衍生的腫瘤相關抗原的癌症改進療法的製作方法

2023-07-20 10:31:11

專利名稱：基於細胞周期素d1衍生的腫瘤相關抗原的癌症改進療法的製作方法
基於細胞周期素D1衍生的腫瘤相關抗原的癌症改進療法本專利是關於用於患者癌症改進型治療的細胞周期素(Cyclin)衍生肽，尤其是以使用疫苗的聯合治療形式。另外方面是關於將該肽或其組合用作一種診斷工具的用途。
背景技術：
免疫反應的刺激依賴於被宿主免疫系統視為異物的抗原的存在。腫瘤相關抗原存在的發現現在已經提高了利用宿主免疫系統幹預腫瘤生長的可能 性。對於癌症免疫療法，目前正在探索各種增強免疫系統的體液和細胞作用的機制。細胞免疫反應的某些元素能特異性地識別和破壞腫瘤細胞。從腫瘤浸潤細胞群或外周血中分離出的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)表明，這些細胞在對癌症的天然免疫防禦中發揮重要作用(Cheever et al.，Annals N. Y. Acad. Sci. 1993 690 :101_112 ;ZehHJ，Perry-Lalley D, Dudley ME, Rosenberg SA, Yang JC ；J Immunol. 1999,162(2) :989_94 ；High avidity CTLs for two self-antigens demonstrate superior in vitro and invivoantitumor efficacy.)。特別是⑶8陽性T細胞(T⑶8+)在這種反應中發揮重要作用，TCD8+能識別細胞漿中載有源自蛋白或缺陷核糖體產物(DRiPS) (Schubert U, Anton LC,Gibbs J，Norbury CCiYewdell JWiBennink JR. ；Rapid degradation of a largefractionof newly synthesized proteins by proteasomes ；Nature 2000 ；404(6779) :770_774)的通常為8至10個胺基酸殘基的I類主要組織相容性複合體(MHC)分子。人類MHC分子也稱為人類白細胞抗原(HLA)。MHC分子有兩類MHC-I類分子，大部分提呈酶切內源性蛋白、DRiPS、以及較大肽而生成的肽的有核細胞上都能發現此類分子。MHC-II類分子，主要見於在內吞作用過程中攝取並且隨後進行加工外源性蛋白提呈肽的專職抗原提呈細胞(APCs)上(CresswellP. Annu. Rev. Immunol. 1994 ；12 :259_93)。肽和MHC-1類分子的複合物由攜帶相應T細胞受體(TCR)的CD8陽性細胞毒性T淋巴細胞識別，肽和MHC-II類分子的複合物由攜帶相應TCR的⑶4陽性輔助T細胞的識別。眾所周知，TCR、肽和MHC由此按I : I : I的化學計算量大量存在。CD4陽性輔助T細胞在協調抗腫瘤T細胞反應的效應子功能中發揮重要作用，因此，識別腫瘤相關抗原(TAA)衍生的CD4陽性T細胞表位對於開發能引發抗腫瘤免疫反應的藥物可能非常重要(Kobayashi，H.，R. 0miya,M. Ruiz，E. Huarte，P. Sarobe，J. J. Lasarte，M. Herraiz，B. Sangro, J.Prieto，F. Borras—Cuesta，and E. Celis. Identification ofan antigenic epitope for helper T lymphocytes from carcinoembryonicantigen.Clin. Cancer Res. 8 :3219_3225·，Gnjatic，S.，D_ Atanackovic, E. Mger, M. Matsuo,A. Selvakumar, N. K. Altorki, R. G.Maki, B.Dupont，G. Ritter，Y.T.Chen, A.Knuth，andL.J.Old. 2003. Survey of naturally occurring CD4+T_cell responses againstNY-ES0-1 incancer patients Correlation with antibody responses. Proc. Natl.Acad. Sci. U.S. A. 100(15) :8862_7)。CD4+T細胞可能導致局部-幹擾素水平的增加(QinZ， Schwartzkopff J， Pradera F， Kammertoens T， Seliger B， Pircher H， BlankensteinT ;Acritical requirement of interferon gamma—mediated angiostasis for tumorrejection byCD8+T cells ；Cancer Res. 2003 J ；63 (14) :4095_4100)。在沒有炎症的情況下，MHC II類分子的表達主要局限於免疫系統細胞，尤其是專職抗原提呈細胞(APC)，例如，單核細胞、單核細胞衍生細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。令人驚異的是，在腫瘤患者的腫瘤細胞中發現有MHC-II類分子的表達(Dengjel J,Nastke MD，Gouttefangeas C, Gitsioudis G, Schoor O, Altenberend F, MillIerM,Kramer B, MissiouA, Sauter M, Hennenlotter J, Wernet D, Stenzl A, Rammensee HG, Klingel K,SlevanovicS. !Unexpected abundance of HLA class II presented peptides inprimary renal cellcarcinomas ；Clin Cancer Res. 2006 ； 12 :4163_4170)。由於HLA-II類分子的組成型表達通常僅限於免疫系統的細胞(Mach，B.，V. Steimle, E. Martinez-Soria, and ff. Reith. 1996. Regulation of MHC class II genes lessonsfrom a disease. Annu. Rev. Immunol. 14 :301_331),因此，直接從原發腫瘤中分離II類肽被認為是不可能的。然而，Dengjel等人最近成功地直接在腫瘤中識別了數個 MHC-II 類抗原的表位(EP 04023546. 7, EP 05019254. I ；Dengjel J, Nastke MD,·Gouttefangeas C, Gitsioudis G, Schoor O, Altenberend F, Miiller M,Kramer B Missiou
A,Sauter M, Hennenlotter J, Wernet D, Stenzl A, Rammensee HG, Klingel K,StesaiuisicS. !Unexpected abundance of HLA class II presented peptides in primary renalcellcarcinomas ；Clin Cancer Res. 2006 ； 12 :4163_4170)。對於觸發(引發)細胞免疫反應的肽，它必須與MHC分子結合。這一過程依賴於MHC分子的等位基因以及肽胺基酸序列。MHC-I類-結合肽的長度通常為8-10個胺基酸殘基，並且在其與MHC分子相應結合溝槽相互作用的序列中通常包含兩個保守殘基(「錨」)。這樣，每個MHC的等位基因都有「結合基序」，從而確定哪些肽能與結合溝槽特異性結合(Rammensee H. G. , Bachmann J. and Stevanovic, S ；MHC Ligands and Peptide Motifs,Chapman&Hall 1998)。在MHC-I類依賴性免疫反應中，肽不僅能與腫瘤細胞表達的某些MHC-I類分子結合，而且它們還必須能被負載特異性T細胞受體(TCR)的T細胞識別。腫瘤特異性的細胞毒性T淋巴細胞所識別的抗原，即它們的表位，可以是源自所有蛋白質種類的分子，例如，酶、受體、轉錄因子等，這些分子在各種腫瘤的細胞中表達上調。此外，腫瘤相關抗原也可以是腫瘤細胞特異的，例如，突變基因或替代開放閱讀框架(ORF)產物或蛋白質剪接產物(Vigneron N, Stroobant V, Chapiro J, Ooms A, DegiovanniG, Morel S, van der Bruggen P, Boon T, Van den Eynde BJ. Anantigenic peptideproduced by peptide splicing in the proteasome,Science 2004 Apr 23 ；304(5670)587-90)。另一種重要的腫瘤相關抗原是組織特異性抗原，例如，表達於不同類型腫瘤和健康睪丸組織中的癌睪丸(CT)抗原。基本上，任何能與MHC分子結合的肽都可能充當一個T細胞表位。誘導體外或體內T細胞反應的前提是存在有著相應TCR的T細胞，並且沒有對這個特定表位的免疫耐受性。因此，TAA是開發腫瘤疫苗的起點。識別和標記TAA的方法基於對可以從患者或健康受試者分離出來的細胞毒性T淋巴細胞的使用情況，或基於腫瘤與正常組織之間的差別轉錄譜或差別肽表達模式的產生(Lemmel C. ,Weik S. ,Eberle U. ,Dengjel J. ,Kratt T.，Becker H. D. , Rammensee H. G. , Stevanovic S. Nat. Biotechnol. 2004Apr. ；22(4) :450_4,T.ffeinschenk, C.Gouttefangeas, Μ. Schirle, F. Obermayr, S. Walter,O.Schoor, R. Kurek,W. Loeser, Κ. H. Bichler，D. Wernet, S. Stevanovic, and H. G. Rammensee. Integratedfunctional genomics approach for the design of patient-individualantitumorvaccines. Cancer Res. 62(20) :5818_5827，2002)。然而，識別腫瘤組織或人腫瘤細胞株中過量或選擇性表達的基因，不能提供免疫療法中使用這些基因所轉錄抗原的準確信息。這是因為這些抗原表位只有一部分適用於這個應用，必須要有具有相應T細胞受體的T細胞的存在，以及對這個特定表位的免疫耐受性的缺失或達到最低水平。因此，非常重要的一點是只選擇那些由過量或選擇性表達的蛋白質的肽，並且這些肽能與相關的MHC分子一起提呈給功能性的T細胞。這種功能性T細胞被定義為「效應T細胞」，其在特異性抗原刺激後，可複製擴增並可執行效應功能。輔助T細胞在協調抗腫瘤免疫的細胞毒性T淋巴細胞效應子功能中發揮著重 要作用。觸發THl細胞反應的輔助T細胞表位支持CD8陽性殺傷T細胞的效應子功能，其中包括直接作用於腫瘤細胞的細胞毒性功能(該類腫瘤細胞表面顯示有腫瘤相關的肽/MHC複合物)。這樣，以單獨形式或與其他腫瘤相關肽形成組合物的腫瘤相關T輔助細胞表位可作為刺激抗腫瘤免疫反應的疫苗組合物的活性藥物成分。由於⑶8依賴型和⑶4依賴型這兩種類型反應共同並協同增強地促進抗腫瘤作用，因此，確定和表徵由CD8+細胞毒性T淋巴細胞(配體=MHC-I類分子+肽表位)或CD4陽性細胞毒性T淋巴細胞(配體:MHC-II類分子+肽表位)識別的腫瘤相關抗原對開發腫
瘤疫苗非常重要。細胞周期素Dl屬高度保守的細胞周期蛋白家族，更具體而言屬細胞周期素D亞族(Lew DJ, Dulic V, Reed SI(1991). Isolation of three novel human cyclins byrescueof Gl cyclin (Cln) function in yeast. Cell 66,1197-1206 ;Xiong Y, ConnollyT, Futcher B, Beach D (1991). Human D-type cyclin. Cell 65,691-699)。細胞周期素的功能是作為細胞周期素依賴性激酶(CDK)的調節器。不同的細胞周期素表現出不同的表達和降解模式，以進行細胞周期中每個活動的時序協調(Deshpande A, Sicinski P, HindsPff(2005). Cyclins and cdks in development and cancer a perspective. Oncogene 24,2909-2915.)。細胞周期素Dl與⑶K4或⑶Κ6形成一個複合物，並作為其的一種調節亞基，其活性是細胞周期G1/S期轉換所需的。細胞周期素Dl (CCNDl)與CDK4和CDK6形成絲氨酸/蘇氨酸激酶全酶複合物，賦予該複合物的底物特異性(Bates S，Bonetta L, MacAllanD, Parry D, Holder A, Dickson C, Peters G(1994) · CDK6(PLSTIRE)and CDK4(PSK-J3)area distinct subset of the cyclin-dependent kinases that associatewith cyclinDl. Oncogene 9，71-79)。改變細胞周期進程的這個基因之突變、擴增和過量表達經常可在各種腫瘤中觀察到，並可能有助於腫瘤形成(Hedberg Y, DavoodiE, Roos G, Ljungberg
B,Landberg G(1999). Cyclin-Dl expression in human renal-cellcarcinoma. Int.J.Cancer 84,268-272 ；Vasef MA, Brynes RK, Sturm M, Bromley C, Robinson RA(1999).Expression of cyclin D Iin parathyroid carcinomas, adenomas, andhyperplasias a paraffin immunohistochemical study.Mod. Pathol. 12,412-416 ；TroussardX,vet-Loiseau H, Macro M, Mellerin MP, Malet M, Roussel M, Sola B(2000). CyclinDlexpression in patients with multiple myeloma. Hematol. J. 1,181-185)。細胞周期素Dl在結直腸、胃、食管、肺、腎和乳腺癌，以及白血病和淋巴瘤中過量表達，在正常組織中很少表達。它通常也在套細胞淋巴瘤中過量表達，其特徵為t(ll ；14) (ql3 ；q32)迀移，使llql3染色體上的CCNDl原癌基因與14q32染色體的Ig重鏈基因並列(Wang et al.，2009 ；Kondo et al.，2008)。常見的A/G單核苷酸多態性(A870G)導致細胞周期素Dl的a、b兩種不同的mRNA異構體。交替拼接異構體b可編碼一種截短蛋白，該截短蛋白與較高的腫瘤發病率有關(包括散發性腎細胞癌、肺癌、結腸癌和其它種類的癌)(Fu M，Wang C，LI Z，SakamakiT，PestelI RG(2004). Minireview Cyc I in Dl normal and abnormalfunctions.Endocrinology 145,5439-5447 ；Yu J，Habuchi T， Tsuchiya N，Nakamura E，Kakinuma H，Horikawa Y，Inoue T，Ogawa 0,Kato T (2004). Association of the cyclinDl gene G870Apolymorphism with susceptibility to sporadic renal cell carcinoma. J Urol. 172,2410-2413)。CCNDl增強表達預示著腫瘤分級高、有轉移以及生存期下降(Maeda K，Chung Y，Kang S，Ogawa M，Onoda N，Nishiguchi Y，Ikehara T，Nakata B，Okuno M，SowaM(1998).Cyclin Dl overexpression and prognosis in colorectaladenocarcinoma.Oncology 55，145—151 ；McKay JA，Douglas JJ, Ross VG，Curran S，Murray GI,Cassidy J，·McLeod HL(2000). Cyclin Dl protein expression and genepolymorphism in colorectalcancer. Aberdeen Colorectal Initiative. Int. J Cancer 88，77—81 ；Bahnassy AA，ZekriAR，El-Houssini S,El-Shehaby AM，Mahmoud MR，Abdallah S,El-Serafi M(2004). CyclinA and cyclin Dl as significant prognostic markers in colorectalcancer patients.BMC. Gastroenterol. 4, 22 ；Balcerczak E，Pasz-Walczak G，Kumor P，Panczyk M，KordekR, Wierzbicki R, Mirowski M(2005). Cyclin D lprotein and CCNDlgene expression incolorectal cancer. Eur. J Surg. Oncol. 31，721-726)。對於結直腸癌，也經常報導有CCNDl在mRNA和蛋白質水平上過量表達。CCNDl是結直腸癌中經常上調的β-Catenin-TCF/LEF途徑的靶向基因這一既定事實可以解釋上述現象(Shtutman M，Zhurinsky J，Simcha I，Albanese C，Df Amico M，PestellR， Ben-Ze』ev A(1999).The cyclin Dl gene is a target of the beta-catenin/LEF-Ipathway. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96，5522-5527 ；Tetsu 0，McCormick F (1999).Beta-catenin regulates expression of cyclin D Iin colon carcinoma cells. Nature398,422-426)。CCN-OOl細胞周期素肽(LLGATCMFV)是由Sadovnikova及其同事發現的(Sadovnikova E，Jopling LA，Soo KS, Stauss HJ(1998). Generation of humantumor-reactive cytotoxic T cells against peptides presented by non-self HLAclass I molecules. Eur. J. Immunol. 28，193-200)。研究表明，在誘導針對數個細胞周期素Dl衍生的HLA-A*02結合肽的同種限制T細胞(即HLA-A2陰性供體)後，識別CCN-OOl的T細胞克隆體可以裂解內源性表達細胞周期素Dl的HLA-A*02陽性腫瘤細胞，但是對細胞周期素Dl陰性的HLA-A*02陽性細胞無作用。因此，只有間接證據表明CCN-OOl是天然加工和提呈的。在過去一段時間內的研究認為，由於細胞周期素Dl的胸腺表達，整個T細胞群中不存在識別細胞周期素Dl衍生表位的T細胞。如果真是這樣，產生針對細胞周期素Dl的自體細胞毒性T淋巴細胞將是不可能的。
但是，Kondo等人(Kondo E, Maecker B, Weihrauch MR, Wickenhauser C,Zengff, Nadler LM, Schultze JL, von Bergwelt-BaiIdon MS(2008).Cyclin D1-specificcytotoxic T lymphocytes are present in the repertoire of cancerpatients-implications forcancer immunotherapy. Clin Cancer Res 14,6574-6579)發現對CCN-OOl表位(LLGATCMFV)有特異性細胞毒性T淋巴細胞也可由HLA-A2+供體生成。他們在健康供體及結腸癌患者和套細胞淋巴瘤患者中證實了這一點。他們使用自體⑶40激活的B細胞作為抗原提呈細胞(APC)。 Wang 等人(Wang M, Sun L, Qian J, Han X，Zhang L, Lin P，Cai Z, Yi Q (2009).Cyclin Dl as a universally expressed mantle cell lymphoma-associated tumorantigen forimmunotherapy. Leukemia 23,1320-1328)以來自套細胞淋巴瘤患者的 T 細胞和成熟的自體單核細胞衍生的樹突狀細胞作為抗原提呈細胞，生成了作用於CCN-OOl的細胞周期素Dl特異性細胞毒性T淋巴細胞。他們沒有使用原始肽，而是使用了一種不規則肽，其第一個胺基酸亮氨酸(L)被酪氨酸(Y)取代，因而增強了 MHC結合作用。所產生的細胞毒性T淋巴細胞可以殺傷表達細胞周期素Dl+的細胞，包括來自HLA-A2+套細胞淋巴瘤患者的原發性淋巴瘤細胞。其它研究也採用了這種肽(Kondo E, Gryschok L, Klein-GonzalezN,Rademacher S,Weihrauch MR,Liebig T,Shimabukuro-Vornhagen A,Kochanek M,DraubeA, von BergweIt-BaiIdon MS(2009a). CD40-activated B cells can be generated inhigh number and purity in cancerpatients analysis of immunogenicity and homingpotential. Clin Exp.Immunol. 155,249-256 ；Kondo E, Gryschok L, Schultze JL, vonBergwelt-Baildon MS(2009b). Using CD40_activated B cells to efficiently identifyepitopes of tumor antigens. J Immunother. 32,157-160)來證明 CD40 激活的 B 細胞作為抗原提呈細胞的有效性。Buchner 等人(Buchner et al. Phase I Trial of AllogeneicGene-Modified Tumor Cell Vaccine RCC-26/CD80/IL-2 in Patients with MetastaticRenal Cell Carcinoma. Human Gene Therapy. March 2010,21 (3) :285-297)在一項臨床研究中也提到了 CCN-OOl肽。WO 2005/035714描述了用於治療或預防癌症的疫苗，包括腫瘤相關HLA限制性抗原，特別是HLA-A2限制性抗原。在具體的方面，該專利提供了細胞周期素D肽。此類肽可用於誘導出優先進攻腫瘤細胞的特異性細胞毒性T淋巴細胞。細胞周期素D肽可能包括LLGATCMFV序列或其片段。該專利進一步描述了一種治療或預防患者癌症的方法，包括給予患者有效治療量的由肽組成的疫苗。該方法可能進一步包括以第二種抗癌藥物治療患者，其中第二種抗癌藥物選自一個很長的藥劑列表，例如化療藥物，如環磷醯胺。第二種抗癌藥物可與疫苗同時使用，或與疫苗在不同時間使用。不過，WO 2005/035714沒有描述採用細胞周期素Dl肽的組合治療的任何優點。鑑於以上情況，關於在癌症免疫療法中有效使用細胞周期素Dl衍生肽的有效用途知之甚少。因此，本發明的一個目標是提出基於細胞周期素Dl衍生肽的、更有效的癌症免疫治療的新方法。本發明的第一方面，本發明的目標是通過以下多肽達到由或基本由選自SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的胺基酸序列組成、用於治療患者癌症的肽，或包括至少一種由或基本由選自SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的胺基酸序列組成的肽、用於治療患者癌症的組合物。根據本發明，癌症可選自肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、食管癌、骨癌、睪丸癌、宮頸癌、胃腸癌、膠質母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肺部瘤前病變、結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌和任何其他腫瘤性疾病組成的群組。優選為腎癌、結腸癌和膠質母細胞瘤。在本發明的內容中，優選肽為由根據SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的任一胺基酸序列組成的肽。「基本由...組成」係指本發明的肽，除了根據SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的任一序列組成外,還含有位於其它在N和/或C端延伸處的胺基酸，而它們不一定能形成作為含結合基序肽的核心序列並作為免疫原T輔助表位的肽。但這些延伸區域對於有效將肽引進細胞具有重要作用。下表列出了本發明中所用的細胞周期素Dl衍生肽。
表I :本發明內容中所用的肽
權利要求
1.一種由或基本由選自SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的胺基酸序列組成、用於治療患者癌症的肽，或一種包括至少一種由或基本由選自SEQ識別序列號I至SEQ識別序列號18的胺基酸序列組成的肽、用於治療患者癌症的組合物。
2.根據權利要求I的肽或組合物，其中所述肽選自SEQ識別序列號1、SEQ識別序列號4和/或SEQ識別序列號18。
3.根據權利要求I或2的肽或組合物，其中所述癌症選自肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、食管癌、骨癌、睪丸癌、宮頸癌、胃腸癌、膠質母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肺部瘤前病變、結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌和任何其他腫瘤病組成的組群。
4.根據權利要求I至3中任意一項的肽或組合物，其中所述肽或組合物以抗癌疫苗的形式給予，可選擇地進一步包括至少一種佐劑，如(舉例)GM-CSF。
5.根據權利要求I至4中任意一項的肽或組合物，進一步包括給予至少一種非細胞周期素Dl衍生的附加腫瘤相關肽，如(舉例)選自SEQ識別序列號19至SEQ識別序列號26中的任意一種肽。
6.根據權利要求5的組合物，其中所述至少一種附加腫瘤相關肽是根據其與所述組合物中存在的其它肽相比結合不同HLA分子的能力進行選擇。
7.根據權利要求I至6中任意一項的肽或組合物，其中所述肽或組合物為重複給予，如(舉例)每月一次，每周一次或每周兩次。
8.根據權利要求I至7中任意一項的肽或組合物，進一步包括以至少一種化療藥物進行治療，如(舉例)鈍化和/或消除所述患者中免疫調節細胞(如CD4+CD25+調節性T細胞)數目的藥物，如(舉例)環磷醯胺。
9.根據權利要求8的肽或組合物，其中以所述至少一種化療藥物進行的所述治療在給予所述肽或組合物之前進行，優選為單次劑量給予，如(舉例)劑量300mg/m2的環磷醯胺，優選為單次輸注。
10.根據權利要求I至9中任意一項的肽或組合物，其中所述治療為輔助治療，在先期TKI療法(如[舉例]舒尼替單抗或索拉非尼)和/或先期細胞因子療法(如[舉例]幹擾素或白細胞介素)後進行。
11.根據權利要求I至10中任意一項的肽或組合物，其中所述治療包括細胞因子療法，然後是單劑環磷醯胺療法，隨後每天給予疫苗進行激活，持續一周，然後每兩周給予疫苗，持續6個月。
12.使用根據權利要求I至6中任意一項的肽或組合物體外產生激活的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的用途，包括將CTL與載有肽或組合物的人I或II類MHC分子進行體外連接，這些分子在合適的抗原提呈細胞表面表達一段時間足夠以抗原特異性方式激活所述CTL。
13.將根據權利要求I至6中任意一項的肽或組合物用作一種診斷工具的用途，旨在檢測和/或監控患者免疫系統的激活或調節。
14.將根據權利要求I至6中任意一項的肽或組合物用作一種癌症診斷工具的用途。
15.—種由或基本由選自SEQ識別序列號5或SEQ識別序列號6的胺基酸序列組成的腫瘤相關肽。
全文摘要
本發明是關於用於患者癌症改進型治療的細胞周期素D1衍生肽，尤其是以使用疫苗聯合治療的形式。另外方面是關於將肽或其組合作為一種診斷工具的用途。
文檔編號A61P35/00GK102971003SQ201180026656
公開日2013年3月13日 申請日期2011年6月1日 優先權日2010年6月2日
發明者哈普利特·辛格, 託尼·懷申克, 斯特芬·沃爾特 申請人:伊瑪提克斯生物技術有限公司