用於治療例如癌症的疾病的取代的嘧啶的製作方法

2023-08-10 11:24:41

用於治療例如癌症的疾病的取代的嘧啶的製作方法
【專利摘要】用於治療例如癌症的疾病的取代的嘧啶。本發明涉及通式(1)化合物，其中A、B、X、R1至R3如權利要求1中所定義，其適於治療特徵為過度或異常細胞增殖的疾病，且涉及其用於製備具有上述特性的藥物的用途。
【專利說明】用於治療例如癌症的疾病的取代的嘧啶
[0001] 本申請是中國發明申請（發明名稱：用於治療例如癌症的疾病的取代的嘧啶；申 請號：20098015503L 1 ;申請日：2009. IL 24)的分案申請。
[0002] 本發明涉及通式（1)的新的嘧啶
[0003]
【權利要求】
1.通式⑴化合物， 其中
A表示選自C3_1(l環烷基、3-8元雜環烷基、C6_15芳基及5-12元雜芳基的基團，所述基團 任選被一個或多個相同或不同的R1取代； B表示9-11元碳-或雜雙環體系，其任選被一個或多個相同或不同的R2取代， X表示0、S或CH2; R1及R2各自相互獨立地表示氫或選自Ra、Rb及被一個或多個相同或不同的Re和/或Rb取代的1^的基團； R3表示選自氫、滷素、-ORc、-〇CF3、-SRC、-NRCRC、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-N02、Ch烷 基、Ci_3齒代燒基及C齒代燒基氧基的基團； 各互獨立地選自cH烷基、C3_1(|環烷基、C4_16環烷基烷基、C6_1(|芳基、C7_16芳基烷 基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元雜芳基 燒基； 各Rb為適宜基團且獨立地選自=0、-OR。、Q_3滷代烷基氧基、-0CF3、=S、-SR。、=NR。、=N0Rc、= NNRCRC、= NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-〇NRcRc、-N(0Rc)Rc、-N(Rg)NRcRc、滷素、-CF3 、-CN、-NC、-0CN、-SCN、-NO、-N02、= N2、-N3、-S (0) Rc、-S (0) 0RC、-S (0) 2Rc、-S (0) 20Rc、-S (0) NRCRC、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0) Rc、-C (0) OR。、-C (0) SR。、-C (0) NReR。、-C (0) N (Rg) NReR。、-C (0) N (Rg) OR。、-C (NRg) NReR。、-C (N0H) R\ -C(N0H)NRcR\ -〇C(0)Rc, -0C(0)0R\ -〇C(0)SR\ -〇C(0)NRcR\ -〇C (NRg) NRCRC, -SC(0) Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0) Rc、-N (Rg) C (NRg) Rc、-N (Rg) N (Rg) C (0) Rc、-N [C (0) Rc] NRCRC、-N (Rg) C (S) Rc、-N (Rg) S (0) Rc、-N (Rg) S (0) 0RC、-N (Rg) S (0) 2RC、-N [S (0) 2RC]2、-N (Rg) S (0) 20RC、-N (Rg) S (0) 2NRCRC、-N (Rg) [S (0) 2] 2RC、-N (Rg) C (0) 0RC、-N (Rg) C (0) SRC、-N (Rg) C (0) NRCRC、-N (Rg) C (0) NRgNRcRc、-N (Rg) N (Rg) C (0) NRT、-N (Rg) C (S) NRT、- [N (Rg) C (0) ] 2RC、-N (Rg) [C (0) ] 2RC、-N {[C (0) ] 2R12、-N (Rg) [C (0) ] 20R\ -N (Rg) [C (0) ] 2NRcR\ -N {[C (0) ] 20RC} 2> -N {[C (0) ] 2NRCRC} 2, - [N (Rg) C (0)] 20RC、-N (Rg) C (NRg) 0RC、-N (Rg) C (N0H) Rc、-N (Rg) C (NRg) SRC及-N (R g) C (NRg) NRCRC， 各R。相互獨立地表不氧或選自Ci_6燒基、C3_1(l環燒基、C4_n環燒基燒基、C6_1(l芳基、C7_16 芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元 雜芳基烷基的基團，所述基團任選被一個或多個相同或不同的Rd和/或取代； 各Rd為適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、Q_3滷代烷基氧基、-0CF3、=S、-SR% =NRe、=N0Re、=NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-〇NReRe、-N(Rg)戲^ N、-NC、-0CN、-SCN、-NO、-N02、= N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0) NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0) 0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg) 0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH) Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、-〇C(NRg)NReRe、-SC(O) Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0) Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0) Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、_N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg) [S(0) 2] 2Re、-N(Rg)C(0) 0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg) N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0) ] 2Re、-N(Rg)[C(0) ] 2Re、-N{[C(0) ] 2Re}2、-N(Rg) [C(0) ] 20Re、-N(Rg)[C(0) ] 2NReRe、-N{[C(0) ] 20Re}2、-N{[C(0) ] 2NReRe} 2、-[N(Rg) C(0) ] 20Re、-N(Rg)C(NRg) 0Re、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各尺呀目互獨立地表不氧或選自ci_6燒基、c3_8環燒基、c4_n環燒基燒基、c6_1(l芳基、c7_16 芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元 雜芳基烷基的基團，所述基團任選被一個或多個相同或不同的R3P/或Rg取代； 各Rf為適宜基團且獨立地選自滷素及-CF3;且 各1?8相互獨立地表不氧、Ci_6燒基、C3_8環燒基、C4_n環燒基燒基、C6_1(|芳基、C7_16芳基 燒基、2-6元雜燒基、3-8元雜環燒基、4-14元雜環燒基、5-12元雜芳基或6-18元雜芳基燒 基； 任選呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，且任 選呈其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。
2. 權利要求1的化合物，其中X表示氧。
3. 通式（la)化合物， 其中
W及Y各自相互獨立地表示CH2、0、N-Re或N-ORe，且 A、R1、R2及R3均如權利要求1中所定義。
4. 通式（lb)化合物，
其中 W及Y各自相互獨立地表示CH2、0、N-Re或N-ORe，且 A、R1、R2及R3均如權利要求1中所定義。
5. 通式（lc)化合物，
其中 W及Y各自相互獨立地表示CH2、0、N-Re或N-ORe，且 A、R1、R2及R3均如權利要求1中所定義。
6. 權利要求1至5中任一項的化合物，其中A為苯基。
7. 通式（Id)化合物， 其中
W及Y各自相互獨立地表示CH2、0、N-Re或N-ORe，且 R1表示氫或選自Ra、Rb及被一個或多個相同或不同的R^和/或Rb取代的R3的基團， 各互獨立地選自Ch烷基、C3_1(|環烷基、C4_16環烷基烷基、C6_1(|芳基、C7_16芳基烷 基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元雜芳基 燒基； 各Rb為適宜基團且獨立地選自=0、-0R。、Q_3滷代烷基氧基、-0CF3、=S、-SR。、=NR。、 =N0Rc、=NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-〇NRcRc、-N(0Rc)Rc、-N(Rg)NRcRc、滷素、-CF3 、-CN、-NC、-0CN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0) 0RC、-S(0) 2Rc、-S(0) 20Rc、-S(0) NRCRC、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0) Rc、-C(0)OR。、-C(0)SR。、-C(0)NReR。、-C(0)N(Rg)NReR。、-C(0)N(Rg)OR。、-C(NRg)NReR。、-C(NOH) R\ -C(N0H)NRcR\ -〇C(0)Rc, -0C(0)0R\ -〇C(0)SR\ -〇C(0)NRcR\ -〇C(NRg)NRCRC, -SC(0) Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0) Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]NRCRC、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0) Rc、-N(Rg)S(0) 0RC、-N(Rg)S(0) 2RC、-N[S(0) 2RC]2、-N(Rg)S(0) 20RC、-N(Rg)S(0) 2NRCRC、-N(Rg) [S(0) 2] 2RC、-N(Rg)C(0) 0RC、-N(Rg)C(0)SRC、-N(Rg)C(0)NRCRC、-N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRT、-N(Rg)C(S)NRT、-[N(Rg)C(0) ] 2RC、-N(Rg)[C(0) ] 2RC、-N{[C(0) ] 2R12、-N(Rg) [C(0) ] 20R\-N(Rg)[C(0) ] 2NRcR\-N{[C(0) ] 20RC} 2>-N{[C(0) ] 2NRCRC} 2, -[N(Rg) C(0) ] 20RC、-N(Rg)C(NRg) 0RC、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRC及-N(Rg)C(NRg)NRCRC， 各R。相互獨立地表不氧或選自Ci_6燒基、C3_1(l環燒基、C4_n環燒基燒基、C6_1(l芳基、C7_16 芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元 雜芳基烷基的基團，所述基團任選被一個或多個相同或不同的Rd和/或取代； 各Rd為適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、Q_3滷代烷基氧基、-0CF3、=S、-SR% =NRe、=N0Re、=NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-〇NReRe、-N(Rg)戲^ N、-NC、-0CN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0) Re、-C(0) 0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg) 0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH) Re、-C(N0H)NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、-〇C(NRg)NReRe、-SC(0) Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0) Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0) Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、_N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg) [S(0) 2] 2Re、-N(Rg)C(0) 0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg) N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0) ] 2Re、-N(Rg)[C(0) ] 2Re、-N{[C(0) ] 2Re}2、-N(Rg) [C(0) ] 20Re、-N(Rg)[C(0) ] 2NReRe、-N{[C(0) ] 20Re}2、-N{[C(0) ] 2NReRe} 2、-[N(Rg) C(0) ] 20Re、-N(Rg)C(NRg) 0Re、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各尺呀目互獨立地表不氧或選自ci_6燒基、c3_8環燒基、c4_n環燒基燒基、c6_1(l芳基、c7_16 芳基烷基、2-6元雜烷基、3-8元雜環烷基、4-14元雜環烷基烷基、5-12元雜芳基及6-18元 雜芳基烷基的基團，所述基團任選被一個或多個相同或不同的R3P/或Rg取代； 各Rf為適宜基團且獨立地選自滷素及-CF3;且 各1?8相互獨立地表不氧、cu燒基、C3_8環燒基，且 R1'及R"各自相互獨立地表示選自氫、滷素及-Of的基團，且 R2及R3如權利要求1中所定義。
8. 權利要求1至7中任一項的化合物，其中R3為C1或CF3。
9. 權利要求1的化合物，其選自：


10. 權利要求1至8中任一項的化合物或其藥學上有效鹽，其用作藥物。
11. 權利要求1至8中任一項的化合物或其藥學上有效鹽，其用於製備具有抗增殖活性 和/或促細胞凋亡活性的藥物。
12. 藥物製劑，其包含作為活性物質的一種或多種權利要求1至8中任一項的通式 (1)、（la)、（lb)、（lc)或（Id)的化合物或其生理上可接受的鹽，任選與常規的賦形劑和/ 或載體組合。
13. 權利要求1至8中任一項的通式（1)、（la)、（lb)、（lc)或（Id)的化合物在製備用 於治療和/或預防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的藥物組合物中的用途。
14. 藥物製劑，其包括權利要求1至8中任一項的通式（1)、（la)、（lb)、（lc)或（Id) 的化合物及至少一種不同於式（1)、（la)、（lb)、（lc)或（Id)的其它抑制細胞生長或細胞 毒性活性物質，該化合物任選呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其 混合物的形式，且任選呈其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。
【文檔編號】A61P35/00GK104478865SQ201410635154
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2009年11月24日 優先權日:2008年11月24日
【發明者】海因茲·斯塔特米勒, 伊奧安妮斯·薩龐齊斯 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司