藁本內酯的合成方法
2023-08-09 09:13:51 3
專利名稱：藁本內酯的合成方法
技術領域：
本發明屬醫藥工業和有機合成工業中藁本內酯的合成方法。
藁本內酯廣泛存在於當歸、川芎、白芷等藥用植物中。有很強的解痙、平喘、鎮定作用，在臨床上可用於治療支氣管炎和婦科疾病;由於其對平滑肌有明顯的鬆弛作用，可用於治療眼睛疲勞以及皮膚抗皺;最近還發現該化合物有降低體溫、治療脈管炎和腦血栓等功效。
到目前為止，用人工方法合成藁本內酯還未曾見到文獻報導，因而本發明具有開創性。
從天然植物中提取藁本內酯受到資源限制，而藁本內酯又是一種不穩定的化合物，所以從植物中分離純品較困難，從而限制了它的使用範圍。用本發明的方法合成它具有方法簡單，不受資源限制，所得成品純度高，成本低廉等特點。
本發明首先用鄰羧基苯甲醛和叔丁醇鉀與溴化丁基三苯基磷鹽混合液反應得到順、反鄰-2-烯戊基的苯甲酸混合物，再經過氧乙酸等過氧化物的氧化作用，得到蘇式，赤式8-羥基-3-丁基苯酞的混合物，接著再用Birch還原得到蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞混合物，最後在室溫條件下發生消除反應得到藁本內酯。
本發明的合成路線為
本發明實施例如下1、順式、反式鄰-2-烯戊基苯甲酸混合物的製備4.8克丁基溴化三苯基磷鹽溶於30毫升無水四氫呋喃，室溫滴入20毫升叔丁醇鉀溶液，攪拌20分鐘，將1.6克鄰羧基苯甲醛溶於20毫升四氫呋喃，滴入反應瓶中，室溫攪拌1小時，加入20毫升水分解，減壓蒸去溶劑，酸化，用乙醚萃取數次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物5.2克，柱層析純化得順、反鄰-2-烯戊基苯甲酸1.39克混合物。
2、蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞混合物的製備。
0.38克的順、反鄰-2-烯戊基苯甲酸，溶於7毫升冰乙酸中，加入7毫升30%的過氧化氫，室溫放置三天，減壓蒸去溶劑，加入10毫升乙醚，用碳酸氫鈉飽和溶液洗至PH＝5～6，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮得油狀物0.55克，柱層析純化得蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞0.52克混合物。
3、蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞的製備。
0.3克蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞溶於5毫升四氫呋喃中，冷至-78℃加入0.37克叔丁醇，接著加入50毫升液氨，在-70℃加入0.14克金屬鈉，低溫下攪拌3小時，加入2克氯化銨，再攪拌1小時，然後蒸出氨，加入40毫升水，用10%鹽酸中和至PH＝5～6，用乙醚萃取數次，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮得無色油狀物0.4克，柱層析得蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞0.18克混合物。
藁本內酯的製備4、85毫克蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞溶於4毫升無水吡啶中，加入1.6毫升醋酸酐，氬氣保護，室溫攪拌4小時，冰水冷卻下加入8毫升無水甲醇，室溫攪拌7小時，加入碳酸氫鈉飽和水溶液和乙醚，中和至PH＝8，乙醚萃取數次，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物145毫克，柱層析純化得藁本內酯40毫克。
權利要求
1.一種合成藁本內酯的方法，其特徵是本發明首先用鄰羧基苯甲醛和叔丁醇鉀與溴化丁基三苯基磷鹽混合物反應得到順、反鄰-2-烯戊基苯甲酸混合物，再經過氧乙酸等過氧化物的氧化作用，得到蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞混合物，接著再用鈉氨還原得到蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞混合物，最後在室溫條件下發生消除反應得到藁本內酯。
2.根據權利要求1，所說的一種合成藁本內酯的方法，所說的順、反鄰-2-烯戊基苯甲酸混合物，再經過過氧乙酸等過氧化物的氧化作用，得到蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞的混合物，其特徵是經過氧化物對雙鍵的氧化在苯酞骨架上的3位和8位同時引入兩個羥基，羧基和3位羥基即關環成內酯，8位羥基作為潛在的3、8雙鍵。
3.根據權利要求1，所說的一種合成藁本內酯的方法，所說的蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞的混合物，接著用鈉氨還原得到蘇式，赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞，其特徵是用Birch還原建立碳骨架上，環中的共軛二烯結構。
4.根據權利要求1，所說的一種合成藁本內酯的方法，所說的蘇式、赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞在室溫條件下發生消除反應得到藁本內酯，其特徵是用潛在雙鍵官能團8位羥基最後在溫和條件下發生消除反應得到3、8位雙鍵而合成藁本內酯。
5.根據權利要求1、2、3、4，所說的一種合成藁本內酯的方法，其特徵是用本發明的合成路線合成藁本內酯以及合成與藁本內酯有關的中間體蘇式、赤式8-羥基-3-丁基苯酞;蘇式，赤式4，5-二氫-8-羥基-3-丁基苯酞作為盈利性的中間體，或者做為中間體合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
本發明是經普通化工原料經四步合成得到具有很強的解痙，平喘、鎮定作用，可治療支氣管炎和婦科疾病的，中藥材有效成分藁木內酯。本合成路線有路線短，成本低，方法簡便等特點，可大量合成。
文檔編號C07D307/88GK1084851SQ92111278
公開日1994年4月6日 申請日期1992年9月30日 優先權日1992年9月30日
發明者李紹白, 王志偉, 方小平, 李裕林 申請人:蘭州大學