製備司他夫定多晶型Ⅰ和Ⅱ的新方法

2023-08-06 10:04:06 1

專利名稱：：製備司他夫定多晶型Ⅰ和Ⅱ的新方法製備司他夫定多曰1i型i和n的新方法描述了一種製備司他夫定多晶型i和n的新方法，該製備從5，-醋酸酯一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷開始，其化學^f効n下所示Mil將5，-醋酸酯一2，，3，_二乙酉—5—甲基尿苷與催化量的甲醇鈉，，得到n型司他夫定粗品。n型司j也夫定粗品(OT需要分離或純化)，可以在異丙醇中ilil回流結晶i裝液轉化為多晶型I。
背景技術：
：如下所示的化^，其國際名稱是'司他夫定"(D4T)，是公知的具抗病毒活性的有效成分。彌中描述幾種串iJ備司他夫定的方法，例如在EP-A-0340778、EP-A-0493602、EP-A力501511、US20010039342中，禾BMansuri等，J.Org.Chem.1989,54,47804785，以及Classon等，Ozem.&am/.，B36,1982,251中。司他夫定的製備方iii列如被公開在EP0749969、Harte,WE.等，及ocfe附,a7/朋d5/qp/2j^ca/iew^t:/2Cow附.，175(1),第298-304頁(1991)和Ghandi^R.B.,Bogardus,J.B.等,//7tew加'CT7a/Jbwma/201(2000)221-237中。娜中公開了三種固態形式的司他夫定，即型i、型n禾口型ii。特別地，在歐洲專利申請EP0749969中描述了從一種多晶型司他夫定轉化為另一種多晶型的方法。
發明內容本發明涉及ail下^^各線從5，-酉昔酸酯一2，，3，一二乙酉魅_5—甲基尿飾U備司他夫定多晶型I和n的方法formulaseeoriginaldocumentpage55，-醋&$酯-2，，3'-二乙酉jfc^-5-甲基尿苷司他夫定多晶型I本方法非常簡便快速，不包括招可中間體的分離或純化步驟，並且允許以非常純的形式回收司他夫定。更具體地，本發明涉及一種製備司他夫定的新方法，其中a)使5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷與催化量的甲醇鈉鵬；b)所得的司他夫定粗品被確定為n型；c)以及ffiti也，在異丙醇中在回流下懸浮^l覺拌所得的司他夫定n型而得至'j純的司他夫定多晶型I。根據第一4i她的具體實方tt式，本方法過濾在司他夫定多晶型i或n前不需要進行ftf可中間體的分離或純化。將5，-醋翻旨一2，，3，一二乙鵬一5—甲^^髓雜CrQ醇中，^i^在溫度為0—30。C，特別是15—25。C下。所述醇i^t為甲醇。甲醇鈉在0—30。C時，特別是在15—25。C時被加入。在鵬的一^M爐的具體實式中，每摩爾5，-醋翻旨一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷4柳0.2-0.01摩爾，特別是0.05—O.Ol摩爾，更tt^大約0.02摩爾甲醇鈉。將懸浮、鄉口熱至鵬的回流驢，招頓甲醇盼瞎況下，就是40—65°C，特別是50—65。C，更特別是5(TC，在3—IO小時，特別是5—8小時之後，7軸卩獲得的溶液然後蒸餾除去翻U，在這步中，初步分析確定懸浮液中的司他夫定為純的多晶型n。加入異丙醇並且在真空下再次蒸餾懸浮液。加入異丙醇而得到懸浮液為了獲得I型，將懸浮、鄉B熱回流2-15小時，特別是2-4小時，然後冷卻至0—30°C，特別是15—25。C，加入異丙醇；在0—30°C，特別是在15—25°C攪拌並過濾懸浮液；用異丙S^fe滌濾餅，在真空下^M獲得的純的司〗也夫定多晶型I;-為了分離n型，在0—30。C，特別是在15—25。C攪拌懸浮液，並加入異丙醇；在0—30。C，特別是在15—25。C攪拌並過濾懸浮液；用異丙酉l^t滌濾餅，在真空下千燥獲得的純的司他夫定多晶型n。另夕卜來自純的司他夫定n型的純的司他夫定I型51在0—3(TC，特別是在15—25。C攪^措丙醇中的純的司他夫定n型的懸浮液(分離前)並另加入異丙醇而獲得的。在0—30。C，特別是在15—25。C攪拌並過濾懸浮液。用異丙酉^5fe滌濾餅，在真空下千燥獲得純的司他夫定多晶型I。因此，本發明的目的可以用製備司他夫定i型和n型的方&^f懐，其包括使5，-醋酸酯_2，，3，一二乙醯基一5—甲基尿苷與催化量的甲醇鈉鵬，由此獲得司他夫定n型。5，-醋酸酯一2，，3，一二乙醯基一5—甲基尿苷與甲醇鈉的反應在CrC4醇中進行，優選在甲醇中，在醇的回流^Jt下，即通常在40—65°C，優選50—65。C，更雌50。C進行。根據本發明的具體實施方式，4頓0.2—0.01摩爾，雌0.05—0.01摩爾，更tti^大約0.02摩爾甲醇鍬每摩爾5,-醋酸酯一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷。根據另一個具體實施方式，將R^Z混激加熱3—IO小時，優選5—8小時。這樣獲得的司他夫定n型可以鄉拌下在懸浮於異丙醇中，並隨後過濾後被分離出來。另外，在分離之後赫無需分離或純化，它還能被轉化為I型。這可以艦懸浮同樣的產物在異丙醇中然後加熱回流懸浮M^實現；根據本發明的一個具體實式，加熱回流懸浮液至少2小時，優選2—15小時，更優選2—4小時；然後將相應加熱的懸浮液y賴卩至0—3(TC，ttel5-25。C;然後將異MI勃B入到冷卻的懸浮液中，然後攪拌並隨後在0—30。C，tt^15—25。C過濾。為了定量ifj介n型向i型的動力學轉化，進行了多形性研究；^151將"iS樣辦品置於具有0.2醒樣品井的玻片上，禾鵬BrukerAXSD8Avance衍射就其進行分析而獲得的。從5。至55。掃描樣品，步長掃描A20=O.O2°，t=ls。將司他夫定粗品嶽W^異丙醇中；在這步中通過IR光譜學和X—射線衍射圖表徵粉末，雞30、60和120併抖鍾複測定，具有下鵬果-在回流下在o力H中時，確認司他夫定為ioo柳勺n型(圖i);-在異丙醇中回流30粥中後，通過X—射線衍射圖和IR監測並表徵該轉化確認司他夫定為大約95%的11型和5%的1型(圖2);在異丙醇中回流一小時後，MX—射線衍射圖和IR監測並表徵該轉化確認司他夫定為大約10%的11型和90%的1型(圖3);.在異丙醇中在回流兩小時後，轉化完全確認其為100%的1型(圖4)。將動力學轉化總結在下表中tableseeoriginaldocumentpage7在本發明的術語裡面，就'il31使5，-醋酸酯—2，，3'_二乙醯基_5—甲基尿昔與甲醇納反應而獲得的產物^j^意思是指司他夫定n型但是也可能具有其它含義例如是司他夫定I型和n型的混^tJ。可以Mil下面的實施例領會本發明，其僅僅是對列說明而不是限制本發明，本方法會,大匁也>反應鹽、形成時間，以及^F^及隨後被轉化為l型的純司他夫定n型的分離和結晶。實施例1)司他夫定多晶型l於25。C將150g5，-醋豳旨一2，，3，一二乙_5—甲基尿苷C0.5622mo1)懸雜150ml的甲醇中(10f^f只的5，-醋翻旨_2，，3，一二乙—5—甲基尿苷)。於25°。加入22.211110.，的甲醇鈉的甲酉|^液(O.Olllmol)。將懸浮、働n熱回流7小時。將獲得的溶敏軸卩至室溫並加入7.5g木炭。在室溫下攪拌懸浮液30併中並^^溫下過濾。將獲得的溶液在真空下於6(TC蒸餾至油狀。向獲得的油中力口入100ml異丙醇(0.67^^f只5，-醋翻旨一2'，3，一二乙M—5—甲基尿苷)並在真空下於6CTC再次蒸餾該^t液。向獲得的懸浮液加入450ml異丙醇(3{維積5，-醋酸酷一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷)並加熱回流懸浮液14—16小時。7賴口懸浮液至25。C並向其加入600ml異丙醇(3倍體積5，-醋酸酯一2，，3，一二乙醯基_5_甲^尿苷)，於25。C攪拌懸浮液30^I中。過濾懸浮液，用異丙酉^fc滌濾餅三次(200mlx3)。在真空下於5CTC千燥溼的司他夫定10—14小時。純的司他夫定多晶型I:103g。2)司他夫定多晶型I:於25。C將150g5，-醋酸酯—2，，3，—二乙醯基—5—甲基尿苷(0.5622mo])懸浮在150ml的甲醇中(10f^f只的5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酉錢一5—甲基尿苷)。於25。C加入55.5ml0.5M的甲醇鈉的甲醇溶液(0.0277mol)(0.05當量5'-醋酸酯_2,，3，_二乙醯基一5—甲基尿苷)。將懸浮液加熱至5(TC保持7小時。將獲得的溶漱賴卩至室溫並加入7.5g木炭。在室溫下攪拌懸浮液30併中並在室溫下過濾。將獲得的溶液在真空下於6(TC蒸餾至油狀。向獲得的油中加入100ml異丙醇(0.67倍#^只5，-醋酸酯_2'，3，一二乙醯基一5—甲基尿苷)並在真空下於60。C再次蒸餾該溶液。向獲得的懸浮液中加入450ml異丙醇(3倍^f只5，-醋酸酯一2'，3'—二乙酉錢一5—甲基尿苷)並加熱回流懸浮液2-3小時。7賴口懸徵輕25"並向其加入600ml異丙醇(3倍體積5，-醋酸酯一2，，3，一二乙醯基一5—甲基尿苷)，於25匸懸浮液30併中。過濾懸浮液，用異兩^K^^i餅三次(200mlx3)。在真空下於50。C千傲顯的司他夫定10—14小時。純的司他夫定多晶型L99g。3)司〗也夫定多晶型IL於25。C將150g5，國醋酸酯一2，，3，一二乙,一5—甲基尿苷(0.5622mol)懸雜150ml的甲醇中(10^#^只的5，-醋翻旨一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷)。於25。C力口入55.5ml0.5M的甲醇鈉的甲酉l^液(0.0277mol)(0.05當量5'-醋,旨—2，，3，一二乙,一5—甲基尿苷)。將懸浮漱口熱至5(TC傲寺5小時。將獲得的溶液糊至室溫並加入7.5g木炭。在室溫下,懸浮液30併中並在室溫下過濾。將獲得的溶液在真空下於60。C蒸餾為油狀物。向獲得的油狀物中加入100ml異兩享(0.67^^只5，-醋翻旨一2，，3'—二乙醯基一5—甲^M苷)並在真空下於60。C再次蒸餾該^^。向獲得的懸浮働口入450ml異丙醇(3f^f只5，-醋酸酯一2，，3，一二乙_5—甲基尿苷)並且懸浮液；在室溫下攪拌懸浮液30併中。加入600ml異兩享(3倍^f只5，-醋翻旨一2，，3，一二乙M—5—甲基尿苷)並在室溫下幫覺拌懸浮液30併中。過濾懸浮液，用異丙酉就滌濾餅三次(200mlx3)。在真空下於50。C千》對顯的司他夫定10—14小時。純的司他夫定多晶型n:98g。4)從司4也夫定多晶型n製得司他夫定多晶型L向100g分離的司他夫定多晶型II中加入300ml異丙醇(3{##^只)並加熱回流懸浮液2—4小時。7轉口懸浮輕25。C並向其加入300ml異丙醇(3{^^只5'-醋酸酯一2，，3'—二乙酉爐一5—甲基尿苷)，於25。C攪拌懸浮液30為H中。過濾懸浮液，用異丙酉l^t滌濾餅三次(200mlx3)。在真空下於5(TC^p燥溼的司他夫定10一14小時。純的司{也夫定多晶型1:95g。權利要求1.一種用於製備司他夫定I型或II型的方法，它包括使5』-醋酸酯—2』，3』—二乙醯基—5—甲基尿苷與催化量的甲醇鈉反應。2.根據權利要求1的方法，^#徵在於<頓0.2—0.01摩爾，0.05—0.01摩爾的甲醇f^摩爾5，-醋翻旨一2，，3，一二乙酉—5—甲基尿苷。3.根據權利要求2的方法，^ft徵在於4頓大約0.02摩爾的甲醇鍬摩爾5，國酉昔翻旨一2，，3，一二乙—5—甲^^f^。4.根據Jd^任一項權利要求的方法，K^寺徵在於5，國醋酸酯一2，，3，一二乙醜基一5-甲基尿苷與甲醇鈉的，是在CrC4醇中進行的。5.根據權利要求4的方法，期寺徵在於所述的醇是甲醇。6.根據權利要求4至5的方法，^t寺徵在於所述的反應是^j5萬述醇的回流驗下進行的。7.根據權利要求6的方法，^f寺徵在於戶腿的反應是在40—65°C，ttj^50一65。C，更雌5(TC進行的。8.根據±^任一項權利要求的方法，其特徵在於加熱，混，3—10小時，，5—8小時。9.根據J^任一項權利要求的用於製備司他夫定I型的，欺寺徵在於將M5！使5，-醋酸酯_2，，3，一二乙蹈基_5—甲基尿苷與甲醇鈉反應而獲得的產^t浮在異丙醇中並將如此獲得的懸浮働卩熱至回流。10.根據權利要求9的方法，其特徵在於加熱回流懸浮輕少2小時，雌2—15小時，更iM2—4小時。11.根據豐又利要求9一10的方法，其特徵在於將加熱的懸浮敏賴卩至0—30。C，雌15—25。C。12.根據權利要求ll的方法，其特徵在於向y賴鵬懸浮液中力口入異丙醇。13.根據權利要求12的方法，期寺徵在於攪掛轉啲懸浮液並隨後在0—30。C，雌15—25。C過濾。14.根據權利要求9—13的方法，^m正在於ilil使5，-醋酸酯一2，，3，—二乙醯基一5—甲基尿苷與甲醇鈉反應而獲得的產物是司他夫定n型或司他夫定I型15.根據權利要求9—14的方法，期寺徵在於31使5,-醋酸酯—2,，3,—二乙M—5—甲基尿苷與甲醇鈉而獲得的/^紘懸浮於異丙醇之前，W"物既不被分離也不被純化。16.根據權利要求1—8的分離司他夫定I型的方法，^^寺徵在於將ffi31使5，-酉昔酸酯一2，，3'—二乙酉tt—5—甲基尿苷與甲醇鈉，而獲得的產物在攪拌下懸浮於異丙醇中。全文摘要描述了用於製備司他夫定多晶型I和II的新方法，該製備從5′-醋酸酯-2′，3′-二乙醯基-5-甲基尿苷開始。通過將5′-醋酸酯-2′，3′-二乙醯基-5-甲基尿苷與催化量的甲醇鈉在C1-C4醇溶劑中反應，得到II型司他夫定粗品。不需要對II型司他夫定粗品分離或純化，就可以在異丙醇中通過回流結晶漿液而轉化為多晶型I。文檔編號C07D405/04GK101395151SQ200780007003公開日2009年3月25日申請日期2007年2月26日優先權日2006年2月28日發明者A·曼西尼,D·弗加尼,F·曼西尼,G·迪勒尼亞,M·塞拉申請人:阿爾基米卡公司