一種治療高磷血症的藥物組合物及其製劑的製作方法
2023-08-07 01:15:31
專利名稱：一種治療高磷血症的藥物組合物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種降磷產品，特別涉及一種可治療高磷血症的製劑。
背景技術：
慢性腎功能衰竭患者鈣磷代謝紊亂，主要表現為血磷升高，血鈣降低。高血磷可誘發嚴重的心血管疾病，是終末期腎病患者死亡率增高的重要因素。低血鈣引起甲狀旁腺素(PHT)分泌增加，導致腎性骨營養不良。最近的K/D0QI (關於慢性腎臟病骨代謝和骨病的臨床實踐指南)建議透析患者的治療目標為血鈣血磷維持在正常範圍或正常低限84 95 mg/L (2. 10 2. 37 mmol/L)，血磷 34 50 mg/L(l. 13 1. 78 mmol/L)，鈣磷乘積 < 5 500，PTH 150 300 ng/L 之間。司維拉姆是一種脂族胺聚合物，不含鈣、鋁，其中百分之四十的胺得到了表面質子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵作用與磷酸根結合，從而有效降低血磷水平。醋酸鈣是一種磷結合劑，其降磷效果確切，1998年美國將醋酸鈣作為治療高磷血症的新藥。近年來，關於高磷血症及醋酸鈣用於降血磷的研究也較多，研究結果顯示醋酸鈣在降血磷的療效方面確實優於鈣製劑同類產品，
鈣製劑在腎病患者的治療(降血磷)應用較多，但在腎病患者的晚期治療中可導致高鈣血症，致使心肌、血管壁和冠狀動脈系統鈣化的加重，從而會導致心血管疾病的發生，如心率失常、左心功能不全、心臟傳導阻滯、心肌缺血等。發明目的
本發明的目的旨在於克服現有降血磷產品的缺陷，提供一種能實現降血磷功能，可清除體內磷酸根而達到降血磷目的，同時又可防止高鈣血症的產生及甲狀旁腺分泌異常的治療高磷血症的藥物組合物，本發明的另一目的是提供這種藥物組合物的製劑。本發明所述的治療高磷血症的藥物組合物，主要是由司維拉姆、醋酸鈣為主要原料製備而得，其特徵在於，其原料配比為司維拉姆1份，醋酸鈣0. 1-10份，輔料0.01-250 份。所述的司維拉姆應符合國家藥品質量標準要求。所述的醋酸鈣應符合國家藥品質量標準要求。所述的製劑為片劑、薄膜衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、幹混懸劑、散劑中的一種。所述的片劑、薄膜衣片劑的輔料為微晶纖維素、澱粉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、羧甲澱粉鈉中的二種或二種以上。所述的膠囊劑的輔料為澱粉、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂、空心膠囊中的二種或二種以上。所述的顆粒劑的輔料為蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或一種以上。所述的混懸劑、幹混懸劑的輔料為水、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、聚乙二醇、無水二氧化矽、檸檬酸、檸檬酸鈉、吐溫-80中的二種或二種以上。所述的散劑的輔料為蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或一種以上。本發明所述的治療高磷血症的藥物組合物的製劑，其製備方法為
a.常溫常壓下將司維拉姆和醋酸鈣混合均勻；
b.添加輔料；
c.製備為所需劑型；
d.滅菌，包裝。本發明所述的降血磷的製劑，是由司維拉姆和醋酸鈣為主要原料製成的製劑。司維拉姆是一種脂族胺聚合物，其中百分之四十的胺得到了表面質子化而帶正電荷。司維拉姆通過離子交換和氫鍵作用與磷酸根結合，從而有效降低血磷水平。醋酸鈣是以動物貝殼或礦物中的碳酸鈣與醋酸反應而製成，在美國《食品化學法典FCC》中是作為食品添加劑中的螯合劑，在我國《食品添加劑手冊》中作食品的螯合劑、抑黴劑、穩定劑、緩衝劑、增香劑， 在美國及英國藥典中是用於血液和腹膜透析劑。1998年美國將醋酸鈣作為治療高磷血症的新藥。近年來，關於高磷血症及醋酸鈣用於降血磷的研究也較多，研究結果顯示醋酸鈣在降血磷的療效方面確實優於鈣製劑同類產品。採用本發明提供的製劑治療高磷血症，其用量為一日三次，每次2-4片/粒/袋。本發明配方科學，合理，可通有效降低血磷水平、同時防止高鈣血症而達到降磷的作用。司維拉姆與醋酸鈣配伍用於治療高磷血症具有療效可靠、副作用及不良反應少、不易造成高鈣血症等特點，可用於各種類型的高磷血症的治療。本發明所述的司維拉姆與醋酸鈣，按IOOmg 10mg、300mg 300mg、600mg 300mg三組比例混勻後，加入適量蒸餾水按0. 4ml/10g體重給小鼠灌胃，每組40隻，雌雄各半，正常飼養，觀察7天，三組均未出現死亡，其大便、小便、精神狀況、活動、毛色均正常，體重的增長也正常，說明司維拉姆與醋酸鈣按上述配比後口服沒有出現毒性反應，臨床應用較安全。將司維拉姆與醋酸鈣按IOOmg: 10mg、300mg:300mg、600mg:300mg三組比例混勻後，加入適量蒸餾水按aiil/100g體重給大鼠連續用藥3個月，每組20隻，雌雄各半，正常飼養，停藥2周取血進行有關項目檢查，結果顯示用藥期間和停藥後，三組均未出現死亡，其行動、毛髮、體重、食量、血常規、血脂、血糖、肝功能及臟器係數等與對照組無明顯差別。組織學檢查結果顯示大鼠的心、肝、脾、肺、腎等臟器內眼觀察無明顯變化，組織學檢查亦無明顯改變，說明司維拉姆與醋酸鈣按上述配比對大鼠長期應用毒性較低，應用較安全。將司維拉姆與醋酸鈣按IOOmg 10mg、300mg 300mg、600mg 300mg三組比例混勻後按ani/ioog體重用於腎衰的大鼠模型，用藥兩周，試驗結果顯示試驗組動物的血磷水平是空白模型組的31. 03%,29. 12%U8. 34%,是正常組動物血磷水平的85. 31%,98. 43%、 97. 07%，其降血磷作用出現在用藥一周(7天)後，兩周(14天)後血磷達到正水平，要維持正常的血磷水平，劑量可調整為原來的一半。另試驗顯示，本品降血磷作用與劑量呈量效關係。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進步的說明，但不限於實施例。實施例1 (片劑或薄膜衣片劑)司維拉姆IOOg
醋酸鈣150g 微晶纖維素 142. 5g 羧甲澱粉鈉 5g 硬脂酸鎂 2. 5g
製成1000片
製備方法將司維拉姆、醋酸鈣、微晶纖維素混合均勻，制粒，整粒，加入硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉混勻，壓片或按常規包衣操作包薄膜衣，即得。用於治療兒童高磷血症，一日三次，每次2片，隨餐服用，7天後血磷水平恢復到正常血磷水平。劑量調整為每次1片，以維持正常血磷水平。
實施例2 (膠囊劑)司維拉姆400g醋酸鈣150g澱粉17. 5g硬脂酸鎂2. 5g
製成1000粒
製備方法將司維拉姆、醋酸鈣、澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，檢測含量，用空心膠囊充填， 即得。用於治療成人高磷血症，一日三次，每次2粒，隨餐服用，7天後血磷水平恢復到正常血磷水平。劑量調整為每次1粒，以維持正常血磷水平。
實施例3 (顆粒劑) 司維拉姆250g
醋酸鈣250g
蔗糖1300g
乳糖200g
製成1000袋
製備方法將司維拉姆、醋酸鈣、蔗糖粉、乳糖混合均勻，用40%乙醇作潤溼劑，制軟材， 制粒，70士 10°C乾燥，整粒，分裝，即得。用於治療兒童高磷血症，一日三次，每次1袋，隨餐服用，7天後血磷水平恢復到正常血磷水平。劑量調整為每次半袋，以維持正常血磷水平。
實施例4 (幹混懸劑) 司維拉姆600g
醋酸鈣600g
阿拉伯膠20g
無水二氧化矽 20g 檸檬酸60g
5檸檬酸鈉80g
蔗糖3610g
吐溫-80IOg
製成1000袋
製備方法將司維拉姆、醋酸鈣、蔗糖粉、阿拉伯膠、檸檬酸、檸檬酸鈉、無水二氧化矽、 吐溫-80混合均勻，用40%乙醇作潤溼劑，制軟材，制粒，70士 10°C乾燥，整粒，分裝，即得。用於治療高磷血症，一日三次，每次2袋，隨餐服用，7天後血磷水平恢復到正常血磷水平。劑量調整為每次1袋，以維持正常血磷水平。
實施例5 (散劑)
司維拉姆400g 醋酸鈣 400g
蔗糖1500g
乳糖300g
製成1000袋
製備方法將司維拉姆、醋酸鈣、蔗糖、乳糖混合均勻，分裝，即得。用於治療高磷血症， 一日三次，每次2袋，隨餐服用，7天後血磷水平恢復到正常血磷水平。劑量調整為每次1 袋，以維持正常血磷水平。
權利要求
1.一種治療高磷血症的藥物組合物，主要是由司維拉姆、醋酸鈣為主要原料製備而得， 其特徵在於，其原料配比為司維拉姆1份，醋酸鈣0. 1-10份，輔料0.01-250份。
2.根據權利要求1所述的治療高磷血症的藥物組合物，其特徵在於，司維拉姆包含碳酸鹽或鹽酸鹽。
3.根據權利要求1所述的治療高磷血症的藥物組合物，其特徵在於，司維拉姆為包含酸根形式的鹽類。
4.一種治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，將司維拉姆1份，醋酸鈣0. 1-10 份，輔料0. 01-250份製備為片劑、薄膜衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、幹混懸劑、散劑中的一種。
5.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，所述的片劑、 薄膜衣片劑的輔料為微晶纖維素、澱粉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、羧甲澱粉鈉中的二種或二種以上。
6.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，所述的膠囊劑的輔料為澱粉、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂、空心膠囊中的二種或二種以上。
7.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，所述的顆粒劑的輔料為蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或一種以上。
8.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，所述的混懸劑、幹混懸劑的輔料為水、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、聚乙二醇、無水二氧化矽、檸檬酸、檸檬酸鈉、吐溫-80中的二種或二種以上。
9.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，所述的散劑的輔料為蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或一種以上。
10.根據權利要求4所述的治療高磷血症的藥物組合物製劑，其特徵在於，其製備方法為a.常溫常壓下將司維拉姆和醋酸鈣混合均勻；b.添加輔料；c.製備為片劑、薄膜衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、幹混懸劑、散劑中的一種劑型；d.滅菌，包裝。
全文摘要
一種治療高磷血症的組合物及其製劑涉及一種用於降血磷的藥物組合物，本發明還涉及這種降血磷的藥物組合物的製劑，本發明主要是由司維拉姆、醋酸鈣為主要原料製備而得，主要原料配比為司維拉姆1份，醋酸鈣0.1-10份，輔料0.01-250份。本發明配方科學，合理，主要通過司維拉姆的離子交換和氫鍵作用與體內(小腸中)的磷酸根結合而有效降低血磷水平，同時通過醋酸鈣在消化道中與食物中的磷酸根結合生成不易吸收的磷酸鈣，減少磷的吸收而實現降低血磷的作用，司維拉姆與醋酸鈣組合使用在達到有效降血磷的同時防止高鈣血症的發生。
文檔編號A61P3/12GK102342955SQ201110222478
公開日2012年2月8日 申請日期2011年8月4日 優先權日2011年8月4日
發明者劉曉凱, 張永勝, 王冰 申請人:昆明邦宇製藥有限公司