一種改進的地西他濱製備方法

2023-07-30 03:04:16 3

專利名稱：：一種改進的地西他濱製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物的製備方法。具體涉及一種改進的製備抗腫瘤細胞生長藥物地西他濱的製備方法。爾抆不地西他濱是一種能有效抑制腫瘤細胞生長的2'-脫氧胞苷類似物，化學名為5-氮雜-2'-脫氧胞苷，結構式如下式I:式I地西他濱(Decitabine)是由美國SuperGen公司開發的2'-脫氧胞苷類似物，分別於2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國FDA批准上市，是用於治療原發性和繼發性骨髓增生異常症候群(MDS)的藥物，它能在體內轉化為5-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下摻入DNA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲基化，從而抑制腫瘤細胞的生長，有抗腫瘤作用。目前對此藥物的研究受到極大關注。文獻(NuclAcidRes.l978，54:109-113)對地西他濱合成方法進行了報導，以l-氯-3，5-二對甲苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖為起始原料，在四氯化錫的存在下，與2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶(式m)反應得到3'，5'-二對甲苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷，最後脫保護基得到產物地西他濱。該製備方法存在的問題是反應中使用的無水四氯化錫，導致最終產品中的重金屬錫較難除乾淨，引起重金屬及灼燒殘渣超標。文獻(J.Org.Chem1986，51(16)3211-3213)報導了地西他濱的另一合成方法，以l-甲基-2-脫氧-D-核糖為起始原料，經羥基保護得到"甲基-3,5-二芴甲氧羰基-2-脫氧-D-核糖(式V)，式V通入乾燥氯化氫氣體得到l-氯-3，5-二芴甲氧羰基-2-脫氧-D-核糖(式VI)，然後在四氯化錫的存在下，與2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶(式in)反應得到3',5'-二芴甲氧羰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式W)，最後脫保護基得到產物地西他濱(式I)。式m該製備方法存在的問題是(l)保護基團芴甲氧羰醯氯(Fmoc-Cl)價格貴；(2)反應中使用無水四氯化錫，導致終產品中重金屬錫較難除幹5淨，引起重金屬超標和灼燒殘渣超標；(3)脫保護基收率低(36%)，成本高。
發明內容本發明所要解決的技術問題在於設計一種改進的地西他濱製備方法，不僅步驟短、反應條件簡單、原料易得，還可以得到高純度產本發明提供了一種改進的地西他濱(式I)製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟a)l-a-氯-3，5-二對滷苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖(式II)與2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶(式m)縮合反應式II化合物與式III化合物在有機溶劑中回流狀態下反應2-8小時，得到3'，5'-二對滷苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV);X"O^O^^z0、隨MSX"(Q^o^^^Q丫Y、.—、i;n人n_^、.o々+丄l」-"一O、、X=Cl,BrX=Cl,Br式n式m式iv式n或式iv化合物中x為ci或Br，優選ci;式n化合物與式in化合物的摩爾比為1:12，優選l:l;溶劑為二氯甲垸、氯仿，、1，2-二氯乙垸，優選氯仿。b)式IV化合物在鹼性醇溶液回流反應2-8小時脫保護得到地西他濱(式I);6式中鹼為甲醇鈉、乙醇鈉，優選甲醇鈉；醇作為溶劑，醇為甲醇或乙醇，優選甲醇式IV化合物與鹼的摩爾比1:0.05~1，優選l:0.05。本發明的製備方法未見文獻報導，本發明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料l-a-氯代-3，5-二對滷苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖(式II)也可以參照文獻(Og.丄成，2007，9(25),pp5311-5314)自行製備。本發明的製備方法不使用無水四氯化錫和芴甲氧羰醯氯，原料易得，價格低廉，工藝操作簡便、反應收率高，宜於工業化生產。具體實施例方式通過以下實施例對本發明作進一步的闡述。實施例1製備3'，5'-二對氯苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)1000ml的三頸瓶中，加入5-氮雜胞嘧啶(131克，1.17mol)，六甲基二矽胺烷(731ml，3.51mol)，硫酸銨(2g)，氮氣下加熱回流5小時，減壓蒸掉溶劑得2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶(式m)。然後將式III溶於氯仿(2.4L)中。l-(x-氯-3，5-二對氯苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖(式n，X=C1)(480g，1.12mol)加入至上述溶液中，氮氣保護，5055度回流4小時。反應液冷至室溫，減壓蒸乾溶劑。向殘餘物中中加入甲基叔丁基醚(2.4升)，加熱回流l小時。冷至室溫，抽濾，45度鼓風乾燥得到類白色固體即為標題化合物(式IV)(423.0g)，收率75%。iH-NMR(DMSO-d6)8.4(s,lH)，8.0(d,2H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H)，7.4(s，lH)，7.2(s,lH),6.1(d,lH),5.5(d,2H)，5.1(t,lH),4.4(d，2H)，2.8(m，lH),2.5(d,lH)液相色譜條件tableseeoriginaldocumentpage8實施例2-6製備3',5'-二對滷苯甲醯-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1，Br)操作同實施例l，結果見表一。tableseeoriginaldocumentpage919.8mmol)，氮氣下回流3小時。冷卻至0。C攪拌2小時，抽濾，用冷甲醇(200ml)洗滌，真空乾燥得白色固體式I(47.1g)，收率52%。熔點190-192°C;(XI22D+69.5'(C=1,H20);純度99.77%!H-NMR(DMSO-d6)8.50(s,lH),7,46(bs,2H)，6.01(t，lH),5.20(bs，lH),5.00(bs,lH),4.22(s,lH),3.80(bs,lH),3.51-3.61(m,2H)，2.10-2.21(m，2H)液相色譜條件相關物質保留時間(min)含量地西他濱(式I)10.4099.77°/。地西他濱異構體8.030.10%5-氮雜胞嘧啶3.640.02%總雜質/0.23%色譜柱SupelcosilLC18(4.6x250mm，5|im);流動相磷酸鹽緩衝溶液(200mMol，PH=6.8);流速1.7ml/min;檢測波長220nm;進樣量2(^1(流動相溶解)實施例8-13製備地西他濱(式I)操作同實施例7，結果見表二。表二地西他濱(式I)的製備10實施例底物及投料量溶劑鹼收率83'，5'-二對氯苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)(200.0g，396mmo1)乙醇乙醇鈉43%93',5'-二對溴苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式rV，X=Br)(235.3g，396mmo1)甲醇甲醇鈉46%103'，5'-二對溴苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo1)乙醇乙醇鈉42%113',5'-二對氯苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)(200.0g，396mmo1)乙醇乙醇鈉43%123',5'-二對溴苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo0甲醇甲醇鈉46%133',5'-二對溴苯甲醯基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo1)乙醇乙醇鈉42%1權利要求1、一種改進的地西他濱製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟a)1-α-氯-3，5-二對滷苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖式II與2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶式III縮合反應式II化合物與式III化合物在有機溶劑中回流狀態下反應2-8小時，得到3′，5′-二對滷苯甲醯基-5-氮雜-2′-脫氧胞苷式IVX＝Cl，BrX＝Cl，Br式II式III式IV；b)式IV化合物在鹼性醇溶液回流反應2-8小時脫保護得到地西他濱式IX＝Cl，Br式IV式I。2、根據權利要求1所述的一種改進的地西他濱式I製備方法，其特徵在於所述步驟(a)中，式II或式IV化合物中X為Cl或Br;式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:12;溶劑為二氯甲垸、氯仿或l,2-二氯乙院o3、根據權利要求2的方法，其特徵在於所述步驟(a)式II或式IV化合物中x為ci;式n化合物與式m的摩爾比為1:1;溶劑為氯仿。4、根據權利要求1所述的一種改進的地西他濱(式I)製備方法，其特徵在於所述步驟(b)中的鹼為甲醇鈉或乙醇鈉；有機溶劑為甲醇或乙醇；式W化合物與鹼的摩爾比為1:0.051。5、根據權利要求4的方法，其特徵在於所述步驟(b)中的鹼為甲醇鈉；有機溶劑為甲醇；式IV化合物與鹼的摩爾比為1:0.05。全文摘要本發明公開了一種改進的地西他濱(式I)製備方法。該方法以1-α-氯-3，5-二對滷代苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖(式II)為原料，經過與2，4-二-(三甲基矽)-5-氮雜胞嘧啶(式III)縮合，然後脫保護基得到式I。本發明的製備方法原料易得，價格便宜，操作簡便、反應收率高，宜於工業化生產。文檔編號C07H19/12GK101560232SQ20091005131公開日2009年10月21日申請日期2009年5月15日優先權日2009年5月15日發明者健張,磊張,楊琍蘋,譚宙宏申請人:上海清松製藥有限公司