用於骨轉移成像的f18-酪氨酸衍生物的製作方法

2023-07-12 12:16:31 3

專利名稱：：用於骨轉移成像的f18-酪氨酸衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於骨轉移成像的放射性酪氨酸衍生物、用於骨轉移成像或診斷的方法、用於骨轉移成像的組合物及試劑盒。
背景技術：
：胺基酸是重要的生物學底物，在幾乎所有的生物過程中發揮著至關重要的作用。由於對正常和轉化細胞的生長和增殖都必不可少的胺基酸轉運蛋白的表達增加，使得胺基酸在惡性轉化的細胞中積聚(ChristensenHN.胺基酸轉運和逆向轉運在營養和代謝中的作用(Roleofaminoacidtransportandcountertransportinnutritionandmetabolism).PhysiolRev.Jan1990;70(I):43-77)。一種重要的胺基酸轉運蛋白是L-型胺基酸轉運蛋白I(LAT1)，它轉運大的中性胺基酸，例如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、和組氨酸(YanagidaO,KanaiY,ChairoungduaA等,人L-型胺基酸轉運蛋白I(LAT1):在腫瘤細胞系中的作用和表達的表徵(HumanL-typeaminoacidtransporterI(LATI):characterizationoffunctionandexpressionintumorcelllines)BiochimBiophysActa.Oct12001;1514(2):291-302)。定位研究以及體內和體外的作用數據表明，LATl對於將胺基酸(有方向性地)導入生長中的細胞是在生理上不可缺少的。有證據顯示LATl使用由其他轉運蛋白產生的細胞內胺基酸濃度來用這些胺基酸交換其他必需胺基酸，在所述其他轉運蛋白中，特別是胺基酸轉運蛋白ASCT2(SLC1A5)似乎起到一定作用(FuchsBC,BodeBP.在癌症中的胺基酸轉運蛋白ASCT2和LATl:犯罪合作夥伴？(AminoacidtransportersASCT2andLATIincancer:partnersincrime)SeminCancerBiol.Aug2005;15(4):254-266))。LATl蛋白在多種腫瘤以及各種來源的腫瘤細胞系中高度表達(KobayashiH,IshiiY,TakayamaT.L-型胺基酸轉運蛋白I(LATl)在食道癌中的表達(ExpressionofL-typeaminoacidtransporterI(LATl)inesophagealcarcinoma).JSurgOncol.Jun152005;90(4):233-238以及NawashiroH,OtaniN,ShinomiyaN等L-型胺基酸轉運蛋白I作為人星狀細胞瘤中的潛在分子祀點(L-typeaminoacidtransporterIasapotentialmoleculartargetinhumanastrocytictumors)IntJCancer.Aug12006;119(3):484-49)。在一項對321名患者進行肺癌調查的研究中，29%的腺癌、91%的鱗狀細胞癌和67%的大細胞癌均陽性表達LATl蛋白，並且所述表達與增殖標誌物Ki-67呈正相關(KairaK,OriuchiN,ImaiH等·L-型胺基酸轉運蛋白I的表達在1-111期可切除的非小細胞肺癌中的預後意義(PrognosticsignificanceofL-typeaminoacidtransporter1expressioninresectablestage1-111nonsmallcelllungcancer)BrJCancer.Feb262008;98(4):742-748)。為將L-轉運蛋白系統應用於正電子發射體層攝影術(PET)腫瘤成像，已將各種酪氨酸衍生物進行F-18標記。Urakami等(NuclearMedicineandBiology36(2009)295-303)已證明，F18標記的D和L-氟甲基酪氨酸(D-[18F]FMT/L-[18F]FMT)通過氨基轉運蛋白在腫瘤細胞中積聚。在攜帶腫瘤的小鼠上接種的腫瘤細胞為HeLa細胞和C6神經膠質瘤細胞。與接受了F18-氟脫氧葡萄糖(F18-FDG)示蹤劑的小鼠相比，注射了D-[18F]FMT的小鼠顯示出最清楚的在腫瘤(右腿)和正常組織(左腿)之間的示蹤劑強度的差別。發現D-[18F]FMT是用於PET的一種潛在的腫瘤檢測劑，特別是對於腦癌和腹部癌症的成像來說。骨骼是癌症發生部位，其中癌症的形式可以是表徵為細胞異常生長的惡性腫瘤，或者是源於腫瘤經淋巴或血液擴散到身體其他部位例如骨骼的癌性轉移。源於實體瘤的轉移性骨病常常給腫瘤學家造成重大的問題，通常要求對治療方法進行根本性改變，尤其重要的是將病理性骨折的風險最小化(ChuaS等，SeminNuclMed2009，39:416-430)。使用鎝標記的二膦酸鹽的骨閃爍掃描法一直是骨轉移功能性成像中的支柱，但其具有相對特異性差的限制。它依賴於對惡性細胞所引發的異常成骨細胞響應的檢測。骨閃爍掃描法提供全身檢查、低成本以及通常高靈敏度的優點。閃爍掃描法的主要限制是缺乏特異性；很多良性骨病理在閃爍掃描法中形成熱點，難以和轉移區分開來。已顯示SPECT顯著提高骨閃爍掃描法的預測值，但儘管SPECT的準確性顯著高於平面閃爍掃描法，它的解剖學定位和表徵依然有改進的空間。PET能達到比單光子成像更高的空間解析度，空間解析度在解讀細微的骨骼病變中可以是一個特別有用的因素。據報導，F18-FDG適用於檢測所有類型的骨轉移。但是，Even-Sapir等質疑了FDGPET成像的準確性(肌肉骨胳放射線學研討會(Seminarsinmusculoskeletalradiology)vol11,42007)。實際上，在一些患者上發現，FDGPET成像和計算機體層攝影術(CT)並不一致。Taira等(放射學(Radiology)vol243IApril2007，204)明確提出當PET和CT的結果一致的時候，FDG-PET/CT對骨轉移具有很高的陽性預測值(PPV)(98%);然而，在整合檢查中具有不一致的PET和CT結果的病變中，PPV明顯減小。缺點在於，對所使用的主要示蹤劑，即18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)的攝入取決於大多數腫瘤中較正常組織偏高的糖酵解速率。這就降低了PET對於生長緩慢的腫瘤例如類癌瘤的轉移的檢測靈敏度。然而，這的確意味著攝入直接依賴於腫瘤細胞的存在，而不是像在骨骼掃描中一樣依賴於成骨細胞的骨反應，所以，和後者不一樣，PET在骨髓瘤中具有重要的作用。[F-18]-氟化物也是一種已知的PET骨探查劑，因為[F_18]-氟化物通過和羥基基團交換摻入到磷灰石分子中(SchirrmeisterH等,應用正電子發射體層攝影術檢測乳癌中的骨轉移(Detectionofbonemetastasesinbreastcancerbypositronemissiontom·ography)RadiolClinNorthAm.45(4):669-676)。所以，[F-18]-氟化物反映的是在再生和再礦化的骨中的非特異性攝入。Park-Holohan等(核醫學通訊(NuclearMedicineCommunications),2001S印(22)9，1037)評估了兩種示蹤劑[F-18]-氟化物和99mTc_亞甲基二膦酸鹽的反映骨血流量和成骨細胞活性的骨骼動力學。觀測到大約30%的含於血液中的[F-18]-氟化物示蹤劑由紅細胞攜帶，說明紅細胞[F-18]-氟化物主要可用於被骨骼攝取。與[F-18]-氟化物相反，發現99mTc-MDP的紅細胞濃度小到可以忽略。[F-18]-氟化物以高轉移-骨骼比率在全身的骨骼以及骨轉移中分布並吸收。但是它主要的限制與鎝標記的二膦酸鹽是一樣的，即缺乏特異性，因而無法將很多良性骨病理和轉移區別開來。顯然需要準確的PET示蹤劑用於骨轉移成像，其中示蹤劑在骨轉移中的攝入是特異性的。令人驚奇的是，[F-18]-酪氨酸衍生物PET示蹤劑，例如[F-18]-D-FMT對骨轉移的成像很有用。
發明內容在第一方面，本發明涉及用於骨轉移成像的通式(I)的放射性酪氨酸衍生物。在第二方面，本發明涉及式(I)的化合物用於在哺乳動物中區分骨轉移性疾病與骨非轉移性疾病的應用。在第三和第四方面，本發明涉及含有通式(I)、(D-I)的放射性酪氨酸衍生物或其混合物以及藥學可接受的載體或稀釋劑的組合物或試劑盒，其中通式(I)、(D-I)的化合物為用於骨轉移成像的成像示蹤劑。圖I:786-0骨轉移小鼠的[F-18]-D-FMT和[F-18]-氟化物的PET/CT圖像。掃描間隔兩周進行，先是[F-18]-氟化物掃描,然後是D-FMT掃描。D-FMT在腫瘤細胞中積聚，[F-18]-氟化物摻入到再生的骨骼中。灰色箭頭指出一些轉移。圖2786-0骨轉移小鼠的[F_18]-D_FMT的PET/CT圖像(左側圖像CT，中間圖像PET，右側圖像PET/CT融合圖像)。使用表面渲染程序計算CT圖像。圖像顯示的是背視圖。灰色箭頭指出一些轉移。圖3:786-0骨轉移小鼠的[F_18]-D-FMT和[F-18]-氟化物的PET/CT圖像以及相應的組織病理學病變(H&E)。髓腔中的造血細胞區域完全被腫瘤組織取代。B顯示了具有大腫瘤細胞的區域，而在C中，腫瘤由梭形細胞組成。在D中，在腫瘤塊(T)旁邊還有一片造血細胞區域存在(*)。在E中，正常骨的溶解與類骨質的形成同時發生(E-l，H&E)，類骨質被MTG(E-2)染為藍綠色。腫瘤細胞對廣譜細胞角蛋白呈陽性(E-3)。在F中，腫瘤細胞隨著正常骨的溶解來替代造血細胞(F-I，HF-2)。腫瘤細胞對廣譜細胞角蛋白呈陽性(F-3)。圖4MDA-MB231SA骨轉移小鼠的[F_18]-D_FMT的PET/CT圖像。在接種後第25天進行掃描。D-FMT積聚在腫瘤細胞中，勾勒出骨轉移形成的位點。灰色箭頭指出一些轉移。發明詳述在第一方面，本發明涉及用於骨轉移成像的通式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽，其中權利要求1.用於骨轉移成像的通式(I)的化合物，及其單個的異構體、對映異構體、立體異構體、立體異構體的混合物、或其混合物，及其藥學可接受的鹽，其中通式(I)的化合物為2.權利要求I的化合物，其中通式(I)的化合物為3.權利要求I和2的化合物，其中骨增殖性疾病的特徵在於存在骨轉移。4.式(I)的化合物及其單個的異構體、對映異構體、立體異構體、立體異構體的混合物或其混合物及其藥學可接受的鹽用於在哺乳動物中區分骨轉移性疾病與骨非轉移性疾病的應用，其中骨非轉移性疾病是良性骨病理，包括背痛、骨中病灶變化、創傷、重建外科手術、骨移植物、代謝性骨病或骨質疏鬆，並且式(I)的化合物為5.組合物，其包含權利要求I和2的通式(I)的化合物以及藥學可接受的載體或稀釋齊IJ，其中通式(I)的化合物是用於骨轉移成像的成像示蹤劑。6.包含密封瓶的試劑盒，所述瓶含有預定量的權利要求I和2的通式(I)的化合物，及其合適的無機酸鹽或有機酸鹽，其水合物、複合物、酯、醯胺和溶劑化物，其中通式(I)的化合物是用於骨轉移成像的成像示蹤劑。全文摘要本發明涉及用於骨轉移成像的放射性酪氨酸衍生物、用於骨轉移成像或診斷的方法、用於骨轉移成像的組合物及試劑盒。文檔編號A61K51/04GK102985115SQ201180008681公開日2013年3月20日申請日期2011年2月4日優先權日2010年2月8日發明者薩比恩·齊茨曼-科爾比,基斯·格拉哈姆申請人:皮拉馬影像股份公司