一種1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法

2023-08-08 04:52:06 2

專利名稱：一種1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及精細化工技術領域，特別是一種1- (4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法。
背景技術：
環唑醇是瑞士山德公司(Sandoz AG)開發的三唑類殺菌劑，是麥角甾醇脫甲基化抑制劑，具有預防和治療的作用，廣泛應用於西歐和北美。1- (4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮是合成環唑醇的必須中間體，現有的環唑醇合成工藝都經由其製備。目前1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法有以下幾種(1)美國專利文獻US 4664696和中國專利文獻CN 101786948公開的以4_氯苯乙腈為起始物，在氫化鈉的作用下，與甲基環丙基酮反應，再經過還原，氧化後得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的方法。該方法使用到了危險品氫化鈉，不易用於工業化，且最後的氧化反應不易控制。(2)俄羅斯專利文獻RU 2350579和中國專利文獻CN 101125807公開的以4-氯
苯腈為起始物，與1-氯-2- 丁烯的鋅試劑反應，生成物水解後再與二溴甲烷反應，生成 1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的方法。該方法使用到了活潑金屬鋅，以及毒性較大的二溴甲烷，成本較高且存在一定的危險性。(3)美國專利文獻US 4973767公開的以4-氯苯甲醛為起始物，與烯丙基氯的鎂試劑反應(格式反應)，與二溴甲烷反應成環，再經過草醯氯的氧化，然後經碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的方法。該方法使用到了活潑金屬鎂，以及大量的劇毒危險品草醯氯、碘甲烷和氫化鈉，完全不適合工業化生產需要。(4)中國專利文獻CN 101857576公開的以4-氯甲基氯苯為起始物，與金屬鎂製備格式試劑，再與甲基環丙基酮反應，然後經三氯氧磷氧化，硼氫化氧化，高碘氧化物氧化得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的方法。該方法是用了活潑金屬鎂和較貴的高碘化物，不利於工業化操作，且成本較高。(5)黑龍江大學碩士張宇論文公開的以氯苯為起始物，與環丙基乙醯氯反應，再經碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的方法。該方法原料(環丙基乙醯氯)難得，且用到了危險品氫化鈉和劇毒品碘甲烷，難以實現工業化。綜上所述，目前需要開發一種操作簡單，環保且成本較低的合成1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的工業化路線以滿足環唑醇生產的需要。

發明內容
本發明提供了一種1- (4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，該方法避免使用活潑金屬試劑和劇毒危險品，且整個製備方法成本低，操作簡單，環保，相對較安全，適合工業化大生產。一種1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，包括
(1)以4-氯甲基氯苯和亞磷酸三乙酯為反應物，在120-200°C下反應完全，經後處理得到化合物(I)；(2)將環丙基甲基酮和強鹼加入混合溶劑(Si)中，加入化合物(I)，反應完全，經後處理得到化合物(II)；(3)將化合物(II)和硼氫化鈉加入溶劑(S》中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反應 I-IOh後，加入強鹼水溶液和雙氧水，反應完全，經後處理得到化合物(III)；(4)將化合物(III)、催化劑加入溶劑(S； )中，加入次氯酸鈉水溶液，反應完全，經後處理得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮(IV)；上述反應過程如下式所示
權利要求
1. 一種1- (4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，包括(1)以4-氯甲基氯苯和亞磷酸三乙酯為反應物，在120-200°C下反應完全，經後處理得到化合物(I)；(2)將環丙基甲基酮和強鹼加入混合溶劑(Si)中，加入化合物(I)，反應完全，經後處理得到化合物(II)；(3)將化合物(II)和硼氫化鈉加入溶劑(S》中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反應I-IOh 後，加入強鹼水溶液和雙氧水，反應完全，經後處理得到化合物(III)；(4)將化合物(III)、催化劑加入溶劑(S； )中，加入次氯酸鈉水溶液，反應完全，經後處理得到1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮(IV)；所述的化合物(I)的結構如式(I)所示
2.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，步驟⑴中所述的反應時間為I-IOh ；所述的4-氯甲基氯苯與亞磷酸三乙酯的摩爾比為 1 1-5。
3.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，步驟O)中加入化合物(I)後的反應溫度均為0-30°C;加入化合物(I)後的反應時間為1-20小時；所述的化合物(I)、環丙基甲基酮與強鹼的摩爾比為1 1-10 1-10;所述的化合物(I)與混合溶劑(Si)的質量體積比(g/ml)為1 1-15。
4.根據權利要求1或3所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的混合溶劑(Si)是溶劑A與溶劑B的二元混合物，溶劑A選自甲苯、二甲苯或乙苯；溶劑B選自N，N- 二甲基甲醯胺、N，N- 二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或環丁碸；其中溶劑B 在混合溶劑(Si)中的質量百分比含量為-20%。
5.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(3)中加入三氟化硼-乙醚溶液時需要保持反應體系的溫度為0-50°C;加入強鹼水溶液和雙氧水後的反應時間為1-10小時，反應溫度為0-50°C。
6.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，步驟⑶中所述的化合物(II)與硼氫化鈉的摩爾比為1 0. 5-5 ；所述的化合物(II)
7.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的步驟中加入次氯酸鈉水溶液時需要保持反應體系的溫度為0-50°C;加入次氯酸鈉水溶液後的反應溫度為0-50°C，反應時間為0. I-IOh ；所述的催化劑與化合物(III) 的摩爾比為0. 1-50 100 ；化合物(III)與溶劑(S3)的質量體積比(g/ml)為1 1-50 ； 化合物(III)與次氯酸鈉的摩爾比為1 1-20 ；所述的溶劑(S3)選自苯、甲苯、二甲苯、乙苯或二乙苯。
8.根據權利要求1或7所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的催化劑選自如(13、010、附0、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨。
9.根據權利要求8所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(4)中需要加入助劑，所述的助劑包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr與化合物(III)的摩爾比為1-100 100。
10.根據權利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(4)中需要加入助劑，所述的助劑包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr與化合物(III)的摩爾比為1-100 100。
全文摘要
本發明公開了一種1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的製備方法，包括(1)將4-氯甲基氯苯和亞磷酸三乙酯在120-200℃下反應完全得到化合物(I)；(2)將環丙基甲基酮和強鹼加入混合溶劑中，加入化合物(I)，反應完全得到化合物(II)；(3)將化合物(II)和硼氫化鈉加入溶劑中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反應1-10h後，加入強鹼水溶液和雙氧水，反應完全得到化合物(III)；(4)將化合物(III)、催化劑加入溶劑中，加入次氯酸鈉水溶液，反應完全得到目的產物。本發明的製備方法避免使用活潑金屬試劑和劇毒危險品，整個製備方法成本低，操作簡單，適合於工業化大生產。
文檔編號C07C49/807GK102249882SQ20111014759
公開日2011年11月23日 申請日期2011年6月2日 優先權日2011年6月2日
發明者劉何華, 王淼, 秦欣 申請人:永農生物科學有限公司