阿奇黴素緩釋滴丸及其製備方法
2023-07-09 03:39:11 5
專利名稱：阿奇黴素緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿奇黴素緩釋滴丸及其製備方法，屬緩釋藥物製劑領域。
背景技術：
阿奇黴素是第一個15元大環內脂類抗生素，由於在環中插入了氮原子，也稱之為氮環內 脂類抗生素。化學結構比紅黴素更穩定，半衰期約40小時，正是這一獨特的分子結構，賦予 阿奇黴素許多重要的化學及藥理特性。
阿奇黴素具有廣譜抗菌活性。阿奇黴素除了保留紅黴素對革蘭氏陽性菌的作用外，對部
分革蘭氏陰性菌，厭氧菌及細胞內病原體亦有良好的抗菌活性，這特別有助於混合感染的治 療。如阿奇黴素對流感嗜血桿菌和淋球菌的活性比紅黴素強4倍以上，對軍團菌的活性強2 倍，對由十二指腸潰瘍患者腸黏膜中分離出的幽門螺旋桿菌也有效，對其他病原微生物，如 肺炎支原體，沙眼衣原體等也有很好的療效。阿奇黴素口服生物利用度僅為37% ，製成針 劑可提高生物利用度，組織濃度高，體內分布廣，並且適用於危重病人的治療。其代謝主要 是原形藥物從膽道分泌排除。此外，阿奇黴素還具有療程短，酸穩定性好等特點。組織滲透 性好(組織中的濃度可超過血清濃度的10 100倍)，而且抗菌譜較廣，對革蘭氏陽性菌、革 蘭氏陰性菌、支原體、衣原體都有效。
中國專利局公開了許多有關阿奇黴素不同劑型的口服製劑和注射劑及其製備方法，如專 利號為2004100305773的中國專利 一 阿奇黴素口腔崩解片及其製備方法；專利號為 20041004卯77.X的中國專利一阿奇黴素軟膠囊及其製備方法；專利號為2003101032656的中 國專利一阿奇黴素注射液等等。
由於阿奇黴素口服生物利用度僅為37%，因其製備技術等原因，使其製成如片劑、膠囊 等口服劑型後，生物利用度會更低，又因片劑、膠囊等口服製劑的本身特點，服用後均存在 著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、具有肝腸首過效應等問題，從而更加影響藥效的發揮， 也直接影響著治療效果。注射劑雖然克服了常規口服製劑生物利用度低的缺點，但又存在著 易發生過敏反應，使用不方便，患者痛苦大的缺點。再者常規口服製劑和注射劑的生產工藝 複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提高廣大患者的就醫能力， 也不利於提高社會的總體健康水平。
發明內容
本發明的目的，在於補充現有阿奇黴素實用製劑之不足，為給患者增加更多選擇用藥機會，給患者提供一種生物利用度高，並具有快速顯效，藥物含量高，服用次數少，具有長效 功能，服用方便，價格低廉，且在生產中無汙染的阿奇黴素緩釋滴丸。本發明所涉及的阿奇 黴素緩釋滴丸，以阿奇黴素為原料，與可藥用的親水性基質和疏水性基質組成的混合基質作 為載體一起製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的阿奇黴素緩釋 滴丸Azithromycin [分子式]C38H72N2012 [分子量]749.00
2. 基質包括水溶性基質和脂溶性基質
2.1水溶性基質聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯，P—環糊精、泊 洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二垸基硫酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；
2.2脂溶性基質硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩 種或三種以上的混合物；
3. 組分構成阿奇黴素與基質的配比按照重量百分比計算，本發明所涉及的阿奇黴 素緩釋滴丸由15-45%阿奇黴素和55-85%的基質組成，基質包括40-60%水溶性基質和10-30%
脂溶性基質。
4. 製備工藝具體實施步驟如下
4.1準確稱取阿奇黴素及水溶性基質和脂溶性基質，預先將基質置於加熱容器內邊攪拌邊
加熱使熔融，然後在攪拌的同時分次加入阿奇黴素，直至得到含有阿奇黴素和基質的熔融液 和/或乳濁液和/或混懸液備用；
4.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在5(TC 80'C，冷凝 劑的溫度冷卻，並保持在上部35'C 55'C，底部-4t: 10'C的狀態；
4.3待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到上述狀態時，將含有阿奇黴素和 基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置於滴丸機的滴頭罐內，滴入盛有二甲基矽油或/和 液體石蠟或/和植物油中冷凝劑中收縮成形，即得。
阿奇黴素是新一代大環內酯類抗生素，其內酯環第9位加入了氮原子，化學結構比紅黴 素更穩定，半衰期約40小時，組織滲透性好(組織中的濃度可超過血清濃度的10 100倍)， 而且抗菌譜較廣，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體都有效。此外，注射用 阿奇黴素克服了其口服製劑生物利用度低(約37%)的缺點，特別是用於重症感染的治療，使 其臨床應用更為廣泛。從臨床療效看，注射用枸櫞酸阿奇黴素和注射用乳糖酸阿奇黴素治療效果相當，細菌的陰轉率、清除率也無明顯差異(李玉，閻蓓.兩種阿奇黴素製劑對下呼吸道感 染的療效比較.藥學進展2004年第28巻第6期第271頁)。由於阿奇黴素口服生物利用度僅為37%，因其製備技術等原因，使其製成片劑、膠囊等 口服劑型後，生物利用度會更低，又因片劑、膠囊等口服製劑的本身特點，如服用後均存在 著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、患者服藥次數多，具有肝腸首過效應等問題，從而更 加影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。注射劑雖然克服了常規口服製劑生物利用度低 的缺點，但又存在著易發生過敏反應，使用不方便，患者痛苦大的缺點。再者，常規口服制 劑和注射劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提 高廣大患者的就醫能力，也不利於提高社會的總體健康水平。本發明所涉及的阿奇黴素緩釋滴丸與其它口服製劑相比具有以下有益效果-1. 利用本發明所提供的製備方法製備而成的阿奇黴素緩釋滴丸，所製得的產品圓整率 高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標準中規定的關於滴丸製劑的質量標準，因此使得 臨床上用藥量的準確性大為提高，生產成本降低，因此也具備了真正的工業實用性。2. 本發明所涉及的阿奇黴素緩釋滴丸，利用水溶性基質和脂溶性基質進行混合成為混 合基質，與阿奇黴素一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中， 藥物的總表面積增大，且基質有親水性的水溶性基質，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速 溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速 效作用等，又因基質中有脂溶性基質，具有緩釋釋藥作用，使藥物具有長效功能。3. 本發明所涉及的阿奇黴素滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸^，不僅 起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有 害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。4. 生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時 生產車間無粉塵，也有利於勞動保護和環保。
具體實施方式
本發明所涉及的阿奇黴素緩釋滴丸的製備工藝，最佳實施方式如下1. 準確稱取阿奇黴素及水溶性基質和脂溶性基質，預先將基質置於加熱容器內邊攪拌邊 加熱使熔融，然後在攪拌的同時分次加入阿奇黴素，直至得到含有阿奇黴素和基質的熔融液 和/或乳濁液和/或混懸液備用；2. 調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50'C 8(TC，冷凝劑 的溫度冷卻，並保持在上部35。C 55。C，底部-4'C 10。C的狀態；3. 待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到上述狀態時，將含有阿奇黴素和 基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置於滴丸機的滴頭罐內，滴入盛有二甲基矽油或/和 液體石蠟或/和植物油中冷凝劑中收縮成形，即得。實施例h
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%， PEG6000 10%， 0—環糊精7%，硬脂酸 28%，原料阿奇黴素15%;按上述方法製備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為33%—56%， 6小時累積釋放百分率為61%—73%， 10小時累積釋放百分率為75% 86%， 12小時累積釋放百分率為84% 96%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例2:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40% ， PEG6000 10% ，硬脂酸聚烴氧40酯10% ， 硬脂酸15%，蟲膠5%，原料阿奇黴素20%;按上述方法製備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為35%—57%， 6小時累積釋放百分率為55%—73%， 10小時累積釋放百分率為80%—91%， 12小時累積釋放百分率為92% 98%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例3:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 20X， PEG6000 10%，泊洛沙姆10%，硬脂酸10 %，硬脂酸甘油酯5%，原料阿奇黴素45%;按上述方法製備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為53%_77%， 6小時累積釋放百分率為75%—85%， 10小時累積釋放百分率為80% 91%， 12小時累積釋放百分率為93% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例4:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 50X，硬脂酸30%，原料阿奇黴素20%;按上述 方法製備。
所得產品，2h累積釋放百分率為35%—47%， 6h累積釋放百分率為45% — 58%， 10h 累積釋放百分率為60%—76%, 12小時累積釋放百分率為78% 94%，釋放度較好，溶散 時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例5:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40X，十二院基硫酸鈉15%，硬脂酸10%，甘油 明膠5%，原料阿奇黴素30%;按上述方法製備。
所得產品，2h累積釋放百分率為55%—78%, 6h累積釋放百分率為72%—89%, 10h 累積釋放百分率為88%—98%，釋放度較好，溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例6:
以總重量100g計，稱取基質PEG6000 30X，硬脂酸聚烴氧40酯15%, 8 —環糊精5%， 單硬脂酸甘油酯5%，硬脂酸5%，原料阿奇黴素40%;按上述方法製備。
所得產品，2h累積釋放百分率為55%—67%, 6h累積釋放百分率為63%—82%， 10h 累積釋放百分率為81%—92%， 12h累積釋放百分率為93% — 100%，釋放度較好，溶散時 限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例7:
以總重量100g計，稱取基質PEG6000 50X，硬脂酸25%，原料阿奇黴素25%;按上述 方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為43%—57%， 6h累積釋放百分率為55%—70%， 10h 累積釋放百分率為72%—83%， 1211累積釋放百分率為81%—95%，釋放度較好，溶散時限 合格，硬度合格，圓整度較好。實施例8:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30X， PEG6000 20%，羧甲基澱粉鈉10%，硬脂 酸15%，十二烷基硫酸鈉5%，原料阿奇黴素20%;按上述方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為58%—66%， 6h累積釋放百分率為66%—75%， 10h 累積釋放百分率為72% — 89%， 12h累積釋放百分率為94% — 100%，釋放度較好，溶散時 限合格，硬度合格，圓整度較好。
權利要求
1. 一種阿奇黴素緩釋滴丸及其製備方法，以阿奇黴素為原料，與可藥用的水溶性基質和脂溶性基質組成的混合基質作為載體，按著一定的組分構成一起製備而成，其中1.1所述水溶性基質由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯，β-環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；1.2所述脂溶性基質由硬脂酸、硬脂酸甘油酯、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；1.3.所述組分構成阿奇黴素與基質的配比按照重量百分比計算，本發明所涉及的阿奇黴素緩釋滴丸由15-45％阿奇黴素和55-85％的基質組成，基質包括40-60％水溶性基質和10-30％脂溶性基質。
2. 根據權利要求1所述阿奇黴素緩釋滴丸，其特徵在於由下述方法製備而成2.1按照權利要求1所述組分構成，準確稱取阿奇黴素及水溶性基質和脂溶性基質，預 先將基質置於加熱容器內邊攪拌邊加熱使熔融，然後在攪拌的同時分次加入阿奇黴素，直至 得到含有阿奇黴素和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50°C 80°C，冷凝 劑的溫度冷卻，並保持在上部35'C 55'C,底部-4'C l(TC的狀態；2.3待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到上述狀態時，將含有阿奇黴素 和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中收縮成形， 即得。
3. 根據權利要求2所述製備方法，其特徵在於基質加熱熔融時的溫度最好為65'C 80°C。
4. 根據權利要求2所述製備方法，其特徵在於所述冷凝劑是二甲基矽油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明公開了一種抗生素類藥物，本發明的目的，在於補充現有阿奇黴素實用製劑之不足，為給患者增加更多選擇用藥機會，給患者提供一種生物利用度高，並具有快速顯效，藥物含量高，服用次數少，具有長效功能，服用方便，價格低廉，且在生產中無汙染的阿奇黴素緩釋滴丸。本發明所涉及的阿奇黴素緩釋滴丸，以阿奇黴素為原料，與可藥用的親水性基質和疏水性基質組成的混合基質作為載體一起製備而成。
文檔編號A61P31/00GK101273974SQ20081011179
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司