貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑及其製備工藝的製作方法

2023-07-16 20:53:56

專利名稱：貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種貫葉連翹提取物的薄膜包衣微丸製劑及其製備工藝。
背景技術：
近年來的藥理實驗表明，貫葉連翹(Hypericum perforatum L.)及其同屬其它植物中的有效成分金絲桃素和貫葉金絲桃素具有明顯的抗抑鬱作用，以金絲桃素和貫葉金絲桃素含量為指標的貫葉連翹及(或)其同屬其它植物提取物(簡稱貫葉連翹提取物)已經在德國廣泛用於治療中、輕度抑鬱症。
一直困擾著貫葉連翹提取物製劑的一個最大的問題就是有效成分的穩定性問題。活性成分金絲桃素與貫葉金絲桃素，為苯並二蒽酮結構，對光、氧不穩定；貫葉金絲桃素是親脂性的，對光、熱和空氣不穩定，非常易氧化。
現有的貫葉連翹提取物製劑有浸膏粉直接裝入膠囊殼的膠囊劑，浸膏粉製成的片劑和顆粒劑等。為改善貫葉連翹提取物製劑的穩定性，現有的貫葉連翹提取物製劑除了在製備工藝中儘量避免光、氧、熱外，還從包裝工藝上進行改進，如採用充氮氣，採用避光隔熱的包裝材料。但它們對有效成分穩定性改善的效果卻不明顯。
正是由於貫葉連翹提取物中有效成分的不穩定性，因此特別需要有一種能保證提取物穩定性的製劑。

發明內容
本發明的目的在於提供一種具有薄膜包衣的貫葉連翹提取物微丸製劑及其製備工藝，以提高製劑的抗熱、抗光、抗氧性能。所得的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑的有效成分具有良好的穩定性，從而克服現有貫葉連翹常用製劑的不穩定性問題。
貫葉連翹提取物含有金絲桃素(類)、貫葉金絲桃素(類)和黃酮類化合物三種抗抑鬱有效成分，因此本發明所說的貫葉連翹提取物(簡稱提取物)可以是以下三種形式之一一種是含金絲桃素類和黃酮類化合物的提取物(簡稱提取物A)，另一種是含貫葉金絲桃素類的提取物(簡稱提取物B)，再一種是由提取物A和提取物B混合而成的全成分提取物。
本發明的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑由含貫葉連翹提取物的微丸(簡稱微丸)及其外層的薄膜衣構成。
所說微丸的組成成分及其配比(按重量份數比)一般為空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纖維素10-14，維生素C 0.4-0.8，PVP 3-28。
其中的提取物可以是提取物A、提取物B或全成分提取物。當所用提取物為提取物A時，其常用量為32-40份；為提取物B時，其常用量為16-20份；為全成分提取物時，其常用量為16-60份，其中提取物A與提取物B的重量比為1∶0.45-0.55。
所用的提取物最好是全成分提取物，其用量按重量比為提取物A 36-40份、提取物B 16-20份。
所用的空白丸芯可以是一般微丸通用的空白丸芯，也可以是以40-60目的糖粉為母核，以澱粉和滑石粉(1∶2-2∶1)為成丸材料，以60-80％的糖漿為粘合劑按常規方法製備而成。
所說薄膜包衣的組成成分及其配比(按重量份數比)一般為IV號丙烯酸樹脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種。
為了進一步保證所得的薄膜包衣微丸不粘連和/或增加微丸的外觀色彩，可在上述所說薄膜包衣組成成分中添加抗粘劑滑石粉3-5重量份數和/或色素(例如胭脂紅)0.75-1.25重量份數。
所說微丸與薄膜衣的重量比通常為1∶0.05-0.2。
本發明的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑的製備方法包括以下步驟(1).貫葉連翹提取物微丸的製備(各組分用量為重量份數)(a)將36-40份貫葉連翹提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纖維素及0.4-0.8份維生素C，充分混勻，製成固體上丸粉末；所涉及的固體物質均應過100目或100目以上；(b)取PVP配成5-20％PVP乙醇溶液60-140份，再加入16-20份貫葉連翹提取物B(PVP乙醇溶液用量一般以能使提取物B完全溶解為度)，充分攪拌使其完全溶解，製成具有粘合作用的液體上丸材料；(c)將180-240份空白丸芯(60-40目)放於包衣鍋內，以上述(b)所得溶液為粘合劑，(a)所得粉末為成丸材料，包衣鍋轉速30-50r/min，送冷風乾燥，製成微丸；若粘合劑不足，以PVP乙醇溶液補充；(d)所得微丸充分乾燥後，篩出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用於包薄膜衣；(2).對微丸進行薄膜包衣所用各組分材料及其配比按重量比為IV號丙烯酸樹脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具體步驟為(a)分別用95-100％和/或70-80％的乙醇為溶劑，溶解IV號丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素，配成4-10％IV號丙烯酸樹脂溶液和/或1-4％羥丙基甲基纖維素溶液；(b)按所需配比，取上述IV號丙烯酸樹脂溶液或羥丙基甲基纖維素溶液，或取上述兩種溶液混合；依次加入過100目篩的二氧化鈦和硬脂酸鎂，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或過100目篩的滑石粉，再依次加入所說的二氧化鈦和硬脂酸鎂；然後再加入吐溫-80，PEG6000或甘油；攪拌均勻，經膠體磨磨3～4次後作為包衣液備用；溶解色素的水的用量以剛好能使色素完全溶解為準。
(c)在避光，低溫(室溫)的條件下，將上述(1)所得微丸置於包衣鍋中，包衣鍋轉速調為30-35r/min，向微丸噴塗包衣液，當微丸表面覆蓋一層包衣液後，停止噴液，並慢慢把轉速調高到40-50r/min，待其轉動一小段時間(通常為1-5分鐘)後，送冷風將微丸吹乾，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然後繼續噴塗包衣液，噴一層，吹乾一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止；包衣液的用量為使微丸增重5-20％；(d)取出包衣後的微丸，置乾燥器中乾燥24小時以上，篩出40-16目的微丸，即為所需的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑。
可將最後所得微丸裝入含遮光劑的膠囊殼中，做成微丸膠囊製劑。
當所用的貫葉連翹提取物為全成分提取物時，其製備工藝如以上所述；若單獨使用提取物A，除不在粘合劑中加入提取物B以外，其餘工藝相同；若單獨使用提取物B，除不在上丸粉末中加入提取物A以外，其餘工藝相同。
本發明具有以下特點(1)採用劑量分散型的微丸製劑，有利於提高藥物的生物利用度。
(2)在微丸外層具有較好的避光、抗氧以及隔熱作用的薄膜包衣，提高了微丸製劑的穩定性，有效地延長了藥物的貯存期。
(3)所用薄膜包衣的成膜材料的化學性質穩定，對酶系統呈惰性，無生理毒性。
(4)所用包衣工藝操作周期短，以有機溶劑為包衣材料的溶劑，使衣層乾燥快，大大縮短了包衣時間，這非常有利於對光、氧，熱不穩定的藥物，提高了藥品的質量。
(5)包薄膜衣後，微丸增重少，可保持微丸的原形，大大減少了固體輔料的用量。
本發明與現有的貫葉連翹提取物製劑相比較，具有下列優點一是所用的微丸新劑型與傳統的顆粒劑或片劑相比，可以大大提高生物利用度；二是從製劑本身出發，在微丸中加入抗氧劑，並且採取薄膜包衣的技術，有效提高了藥品的穩定性，延長了藥物的貯存期；三是將包衣微丸再裝入具有保護作用的膠囊殼，可以達到雙層保護的作用。
將本發明工藝製得的貫葉連翹提取物的薄膜包衣微丸製劑和沒有包衣的普通微丸製劑進行比較將同一批號(20020413)的薄膜包衣微丸和普通微丸避光貯存於乾燥器中18天，然後用高效液相色譜法，對有效成分之一的金絲桃素的含量進行測定對比。兩份樣品的測定結果包薄膜衣者金絲桃素的含量為原來的96.5％和98.2％，而相對應的未包薄膜衣者為72.7％和62.8％。
由此可見，與普通微丸製劑相比，具有薄膜包衣的微丸製劑在提高藥品的質量，延長藥物的貯存期方面具有明顯的優勢。
本發明通過多次實驗，篩選出了適合貫葉連翹提取物的微丸成型的輔料種類及其用量，以及抗氧劑的種類及其用量。並且針對提取物的不穩定性質，篩選可低溫操作的薄膜衣材料及包衣工藝，這是本發明區別於傳統微丸及包衣工藝的主要特點所在。
本發明中的微丸成型工藝，是針對貫葉連翹提取物的特殊性質而設計的；在薄膜包衣工藝中，雖然採用了傳統的包衣鍋包衣，但成膜材料及輔料的選用，以及具體的包衣工藝所帶來的結果是普通包衣工藝所不能達到的。這是因為傳統的包衣鍋包衣多採用水為溶劑，而且大多用高溫、熱風，這些條件對於貫葉連翹提取物中的活性成分來講，是不可以採用的。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明。
實施例1微丸的組成成分及其配比為空白丸芯 12g提取物A 1.8g提取物B 0.9g滑石粉0.4g微晶纖維素0.6g維生素C 30mgPVP 0.5g薄膜包衣的組成成分及其配比為IV號丙烯酸樹脂0.5g羥丙基甲基纖維素 0.04g滑石粉0.2g二氧化鈦 0.2g硬脂酸鎂 0.1g吐溫-80 0.2ml製備方法1.貫葉連翹提取物微丸的製備(1)在1.8克提取物A(過100目)中，加入0.4克滑石粉、0.6克微晶纖維素、以及30mg維生素C，混合均勻。
(2)將0.9克提取物B溶解在2-4ml的10％PVP 乙醇溶液(盛於噴瓶內)中，攪拌使完全溶解。
(3)將12克空白丸芯放於包衣鍋內，轉速調至40r/min，以(2)所得溶液為粘合劑，(1)所得混合物為成丸材料，進行微丸的製備，過程中，送冷風乾燥。粘合劑不足，以10％PVP 乙醇液補充。
(4)所得微丸充分乾燥後，篩出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用於包薄膜衣。
2.對微丸進行薄膜包衣(1)分別用95％的乙醇和80％的乙醇為溶劑，浸泡IV號丙烯酸樹脂和羥丙基甲基纖維素過夜，使其溶解，配成5％IV號丙烯酸樹脂溶液和2％羥丙基甲基纖維素溶液。
(2)分別取上述兩種溶液10ml和2ml混合，再依次加入過100目篩的滑石粉0.2g、二氧化鈦0.2g和硬脂酸鎂0.1g，再加入吐溫-80 0.2ml，在研磨內反覆研磨後，作為包衣液轉入噴瓶內備用。
(3)在避光、室溫的條件下，將微丸置於包衣鍋中，包衣鍋轉速調為30r/min，向微丸噴塗包衣液，當微丸表面覆蓋一層包衣料後，停止噴液，並慢慢把轉速調高到40r/min，待其轉動60-80秒後，送冷風將微丸吹乾，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然後繼續噴塗包衣液，噴一層，吹乾一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止。
(4)取出包衣後的微丸，置乾燥器中乾燥24小時，篩出40-16目的微丸。
(5)將最後所得微丸裝入含遮光劑的膠囊殼中，製得成品。
實施例2貫葉連翹提取物微丸的組成成分及其配比與實施例1相同。
薄膜包衣的組成成分及其配比為IV號丙烯酸樹脂 0.5g滑石粉 0.2g二氧化鈦 0.2g硬脂酸鎂 0.1gPEG6000 0.1g胭脂 0.05g製備工藝1.貫葉連翹提取物微丸的製備與實施例1相同。
2.對微丸進行薄膜包衣(1)用95％的乙醇浸泡IV號丙烯酸樹脂過夜，使其溶解，配成5％IV號丙烯酸樹脂溶液。
(2)用幾滴水將0.05g胭脂紅完全溶解，加入到10ml IV號丙烯酸樹脂溶液中，再依次加入過100目篩的滑石粉0.2g、二氧化鈦0.2g和硬脂酸鎂0.1g以及PEG6000 0.1g，在研磨內反覆研磨後，轉入噴瓶內備用。
其餘步驟與實施例1的薄膜包衣步驟(3)至(5)相同。
實施例3貫葉連翹提取物微丸的組成成分及其配比與實施例1相同。
薄膜包衣的組成成分及其配比為羥丙基甲基纖維素 0.2g二氧化鈦 0.3g硬脂酸鎂 0.3g甘油 0.12ml製備工藝1.貫葉連翹提取物微丸的製備與實施例1相同。
2.對微丸進行薄膜包衣(1)用80％的乙醇浸泡羥丙基甲基纖維素過夜，使其溶解，配成2％羥丙基甲基纖維素溶液。
(2)在10ml羥丙基甲基纖維素溶液中依次加入過100目的二氧化鈦0.3g和硬脂酸鎂0.3g，再加入甘油0.12ml，在研磨內反覆研磨後，轉入噴瓶內備用。
其餘步驟與實施例1的薄膜包衣步驟(3)至(5)相同。
權利要求
1.一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑，其特徵是該製劑由含貫葉連翹提取物的微丸及其外層的薄膜包衣構成。
2.按照權利要求1所述的製劑，其特徵是所說微丸的組成成分及其配比按重量份數比為空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纖維素10-14，維生素C 0.4-0.8，PVP 3-28；所說薄膜包衣的組成成分及其配比按重量份數比包括IV號丙烯酸樹脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG60001-3和甘油1.5-3.5中的一種所說微丸與薄膜衣的重量比為1∶0.05-0.2。
3.按照權利要求2所述的製劑，其特徵是所說薄膜包衣的組成成分中還包括滑石粉3-5重量份數和/或色素0.75-1.25重量份數。
4.按照權利要求2或3所述的製劑，其特徵是所說的提取物為全成分提取物，其用量為16-60重量份數；其中提取物A與提取物B的重量比為1∶0.45-0.55。
5.按照權利要求2或3所述的製劑，其特徵是所說的提取物為提取物A，其用量為32-40重量份數。
6.按照權利要求2或3所述的製劑，其特徵是所說的提取物為提取物B，其用量為16-20重量份數。
7.一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑的製備方法，包括以下步驟(1).貫葉連翹提取物微丸的製備，所涉及的各材料用量為重量比(a)將32-40份貫葉連翹提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纖維素及0.4-0.8份維生素C，充分混勻，製成固體上丸粉末；所涉及的固體物質均應過100目或100目以上；(b)在60-140份5-20％PVP乙醇溶液中加入16-20份貫葉連翹提取物B，充分攪拌使其完全溶解，製成具有粘合作用的含提取物B的液體上丸材料；(c)將180-240份60-40目的空白丸芯放於包衣鍋內，以上述(b)所得溶液為粘合劑，(a)所得粉末為成丸材料，包衣鍋轉速30-50r/min，送冷風乾燥，製成微丸；若粘合劑不足，以5-20％PVP乙醇溶液補充；(d)所得微丸充分乾燥後，篩出0.45-1.1mm大小的微丸用於包薄膜衣；(2).對微丸進行薄膜包衣所用各組分材料及其配比按重量比為IV號丙烯酸樹脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具體步驟為(a)分別用95-100％和/或70-80％的乙醇為溶劑，溶解IV號丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素，配成4-10％IV號丙烯酸樹脂溶液和/或1-4％羥丙基甲基纖維素溶液；(b)按所需配比，取上述IV號丙烯酸樹脂溶液或羥丙基甲基纖維素溶液，或取上述兩種溶液混合；依次加入過100目篩的二氧化鈦和硬脂酸鎂，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或過100目篩的滑石粉，再依次加入所說的二氧化鈦和硬脂酸鎂；然後再加入吐溫-80，PEG6000或甘油；攪拌均勻，經膠體磨磨3～4次後作為包衣液備用；(c)在避光、室溫條件下，將上述(1)所得微丸置於包衣鍋中，包衣鍋轉速調為30-35r/min，向微丸噴塗包衣液，當微丸表面覆蓋一層包衣液後，停止噴液，並慢慢把轉速調高到40-50r/min，待其轉動一小段時間後，送冷風將微丸吹乾，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然後繼續噴塗包衣液，噴一層，吹乾一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止；包衣液的用量為使微丸增重5-20％；(d)取出包衣後的微丸，置乾燥器中乾燥24小時以上，篩出40-16目的微丸，即為所需的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑。
8.按照權利要求7所述的方法，其特徵是在步驟(1)的(a)中不加入提取物B。
9.按照權利要求7所述的方法，其特徵是在步驟(1)的(b)中不加入提取物A。
10.按照權利要求7-9之一所述的方法，其特徵是所用的空白丸芯是以40-60目的糖粉為母核，以澱粉和滑石粉按1∶2-2∶1重量比為成丸材料，以60-80％的糖漿為粘合劑按常規方法製備而成。
全文摘要
本發明涉及一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑及其製備工藝。該製劑由含貫葉連翹提取物的微丸及其外層的薄膜包衣構成；其中微丸的成分配比按重量份數比為空白丸芯180－240，提取物16－60，滑石粉6－10，微晶纖維素10－14，維生素C 0.4－0.8，PVP 3－28；薄膜包衣的組成成分及其配比按重量份數比為IV號丙烯酸樹脂7.2－22和/或羥丙基甲基纖維素0.3－2，二氧化鈦3－5，硬脂酸鎂1－3，以及吐溫－80 3－5，PEG60001－3或甘油1.5－3.5。本發明通過選擇適合貫葉連翹提取物微丸成型的輔料及抗氧劑的種類及其用量，並篩選可低溫操作的薄膜衣材料及包衣工藝，提高了製劑的抗熱、抗光、抗氧性能。所得的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸製劑的有效成分具有良好的穩定性，克服現有貫葉連翹常用製劑的不穩定性問題。
文檔編號A61K9/28GK1425371SQ02149750
公開日2003年6月25日 申請日期2002年12月27日 優先權日2002年12月27日
發明者楊得坡, 胡海燕, 甘良春 申請人:中山大學