一種治療兒童抽動障礙症候群的中藥組合物及其應用的製作方法

2023-07-16 22:25:36

本發明涉及中藥
技術領域：
，具體地說，是一種治療兒童抽動障礙症候群的中藥組合物及其應用。
背景技術：
：抽動障礙是一組以頭、肢體和軀幹等部位肌肉突發、快速、反覆抽動，和(或)伴爆發性喉音和行為紊亂的神經精神障礙性疾病，多發生於兒童和青少年。臨床表現為擠眉、眨眼、噘嘴、吸鼻子、聳肩或喉中發聲等，常因緊張、焦慮而加重，甚至出現全身多部位抽動，常合併注意缺陷、多動障礙、強迫症、社交障礙、學習困難、情緒障礙等。其發病與遺傳、神經遞質分泌異常、器質性病變、感染免疫以及社會心理因素等密切相關。西醫主要以氟哌啶醇、泰必利等多巴胺受體阻滯劑，但須長期服藥，停藥後易復發，同時副作用明顯，常因記憶減退、嗜睡、注意力不集中、錐體外系症狀而被迫停用該類藥物。因此，抽動障礙已經嚴重影響兒童的身心健康、日常生活和學習，並給家庭、社會帶來沉重負擔。中醫學對抽動障礙有著系統的理論和豐富的臨床經驗。歷代醫家將本病的病因為以下幾個方面：先天不足、情志失調、飲食不節、外感六淫；病機為：外風引動肝風、脾虛痰聚，挾風上擾、氣鬱生痰，化火生風、水不涵木，陰虛風動等。小兒的生理特點是「陽常有餘，陰常不足；肝常有餘，心常有餘，肺常不足，脾常不足，腎長不足」。小兒肺常不足，容易感受外邪，而「風為百病之長」，可夾熱、夾寒、夾暑、夾溼、夾火，侵犯「純陽之體」的小兒，導致病邪化熱，損傷機體精氣津液或引動伏痰熱，上擾心神，或引動肝風而發病。「肝體陰而用陽，為風木之髒，主藏血，喜條達主疏洩，其聲為呼，其變動為握」，所以治療原則以祛風為主，祛除外風，平息內風共同發揮治療小兒抽動障礙症候群。中國專利公開了一種治療抽動障礙疾病的中藥組合物，所述的中藥組合物是由下列重量份的原料藥製成：童子益母草7-9份、婆婆針4-9份、天麻16-20份、合歡皮8-12份、石菖蒲5-9份、仙鶴草6-8份，該中藥組合物在動物實驗中有明顯療效。中國專利201610438847.7公開了一種治療慢性動物或發聲抽動障礙的中藥及其製備方法，所述中藥包括以下原料藥材：茯神木、黑乳菇、刺血紅、變色紅菇、蘿芙木、穿心草、通經草、狗狗秧、檸條、鐵馬鞭、羅布麻葉、黃毛榕、還陽草根、太白花、皋蘆、瓠子、紅門蘭和四方藤。然而現有技術中，關於本發明治療兒童抽動障礙症候群的中藥組合物，目前還未見報導。技術實現要素：本發明的第一個目的是針對現有對於抽動障礙症候群的治療藥物費用昂貴，服藥時間長，藥物依賴性強，副作用大的不足，提供一種治療抽動障礙症候群的中藥組合物。本發明的第二個目的是針對現有技術中的不足，提供如上所述中藥組合物的用途。為實現上述第一個目的，本發明採取的技術方案是：一種治療兒童抽動障礙症候群的中藥組合物，所述中藥組合物是由如下所述重量份的原料藥製成：金銀花5-13份、僵蠶3-9份、甘草3-9份、連翹5-13份、鉤藤5-13份、全蠍1-5份、玄參3-9份、伸筋草5-13份、白蒺藜5-13份、白芍5-13份、辛夷3-9份、蒼耳子5-13份、天麻5-13份。進一步，所述中藥組合物是由如下所述重量份的原料藥製成：金銀花7-11份、僵蠶5-7份、甘草5-7份、連翹7-11份、鉤藤7-11份、全蠍2-4份、玄參5-7份、伸筋草7-11份、白蒺藜7-11份、白芍7-11份、辛夷5-7份、蒼耳子7-11份、天麻7-11份。進一步，所述中藥組合物是由如下所述重量份的原料藥製成：金銀花9份、僵蠶6份、甘草6份、連翹9份、鉤藤9份、全蠍3份、玄參6份、伸筋草9份、白蒺藜9份、白芍9份、辛夷6份、蒼耳子9份、天麻9份。為實現上述第二個目的，本發明採取的技術方案是：如上任一所述中藥組合物在製備治療兒童抽動障礙的藥物中的應用。進一步，所述藥物的藥劑是膠囊、顆粒、片劑、口服液、合劑或糖漿劑進一步，所述藥物還包括藥學上允許的輔料，所述藥學上允許的輔料包括但不限於：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素c、edta二鈉、edta鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂。金銀花、連翹為君，清熱疏風解表，鉤藤、僵蠶、全蠍、伸筋草為臣祛風通絡解痙，玄參佐助君藥清熱祛風，瀉火解毒，天麻、白蒺藜佐助臣藥平肝息風定痙，辛夷、蒼耳子為佐，發散風邪，通鼻竅，甘草、芍藥為佐助，酸甘化陰，柔筋止痙，甘草為使調和諸藥。本發明優點在於：1、本發明的中藥組合物針對小兒的生理特點，以祛風為主，祛除外風，平息內風共同發揮治療效果，對於小兒抽動障礙症候群療效顯著，可更好的減輕患兒抽動障礙病情程度，減少臨床症狀的發作次數，臨床療效顯著。2、本發明的中藥組合物可快速減少抽動大鼠的刻板行為，抑制其不自主動作，其中實施例1組方起效時間是5分鐘左右，起效時間顯著優於其它中藥組。3、本發明對原料配比進行篩選，結果表明實施例1的中藥組方對於抽動障礙的起效時間及臨床發作次數的改善顯著優於其它中藥物。4、本發明的中藥組合物由純中藥組成，毒副作用小，適於長期服用，具體實施方式下面結合具體實施方式，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明記載的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。實施例1本發明的中藥組合物(一)按重量份取中藥原料：金銀花9份、僵蠶6份、甘草6份、連翹9份、鉤藤9份、全蠍3份、玄參6份、伸筋草9份、白蒺藜9份、白芍9份、辛夷6份、蒼耳子9份、天麻9份，按照常規方法煎煮。實施例2本發明的中藥組合物(二)按重量份取中藥原料：金銀花5份、僵蠶3份、甘草3份、連翹5份、鉤藤5份、全蠍1份、玄參9份、伸筋草13份、白蒺藜13份、白芍13份、辛夷9份、蒼耳子13份、天麻13份，按照常規方法煎煮。實施例3本發明的中藥組合物(三)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤13份、全蠍5份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例4本發明的中藥組合物(四)按重量份取中藥原料：金銀花5份、僵蠶3份、甘草3份、連翹5份、鉤藤5份、全蠍1份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例5本發明的中藥組合物(五)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶3份、甘草3份、連翹5份、鉤藤5份、全蠍1份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例6本發明的中藥組合物(六)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草3份、連翹5份、鉤藤5份、全蠍1份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例7本發明的中藥組合物(七)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤5份、全蠍1份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例8本發明的中藥組合物(八)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤13份、全蠍5份、玄參3份、伸筋草5份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例9本發明的中藥組合物(九)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤13份、全蠍5份、玄參9份、伸筋草13份、白蒺藜5份、白芍5份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例10本發明的中藥組合物(十)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤13份、全蠍5份、玄參9份、伸筋草13份、白蒺藜13份、白芍13份、辛夷3份、蒼耳子5份、天麻5份，按照常規方法煎煮。實施例11本發明的中藥組合物(十一)按重量份取中藥原料：金銀花13份、僵蠶9份、甘草9份、連翹13份、鉤藤13份、全蠍5份、玄參9份、伸筋草13份、白蒺藜13份、白芍13份、辛夷9份、蒼耳子13份、天麻13份，按照常規方法煎煮。實施例12本發明的中藥組合物(十二)按重量份取中藥原料：金銀花7份、僵蠶5份、甘草5份、連翹7份、鉤藤7份、全蠍2份、玄參5份、伸筋草7份、白蒺藜7份、白芍7份、辛夷5份、蒼耳子7份、天麻7份，按照常規方法煎煮。實施例13本發明的中藥組合物(十三)按重量份取中藥原料：金銀花11份、僵蠶7份、甘草7份、連翹7份、鉤藤7份、全蠍2份、玄參5份、伸筋草7份、白蒺藜7份、白芍7份、辛夷5份、蒼耳子7份、天麻7份，按照常規方法煎煮。實施例14本發明的中藥組合物(十四)按重量份取中藥原料：金銀花11份、僵蠶7份、甘草7份、連翹11份、鉤藤11份、全蠍4份、玄參5份、伸筋草7份、白蒺藜7份、白芍7份、辛夷5份、蒼耳子7份、天麻7份，按照常規方法煎煮。實施例15本發明的中藥組合物(十五)按重量份取中藥原料：金銀花11份、僵蠶7份、甘草7份、連翹11份、鉤藤11份、全蠍4份、玄參7份、伸筋草11份、白蒺藜11份、白芍7份、辛夷5份、蒼耳子7份、天麻7份，按照常規方法煎煮。實施例16本發明的中藥組合物(十六)按重量份取中藥原料：金銀花11份、僵蠶7份、甘草7份、連翹11份、鉤藤11份、全蠍4份、玄參7份、伸筋草11份、白蒺藜11份、白芍11份、辛夷7份、蒼耳子11份、天麻11份，按照常規方法煎煮。實施例17本發明的中藥組合物(十七)按重量份取中藥原料：金銀花15份、僵蠶13份、甘草13份、連翹15份、鉤藤15份、全蠍5份、玄參3份、伸筋草3份、白蒺藜3份、白芍3份、辛夷3份、蒼耳子3份、天麻3份，按照常規方法煎煮。實施例18本發明的中藥組合物(十八)按重量份取中藥原料：金銀花3份、僵蠶3份、甘草3份、連翹3份、鉤藤3份、全蠍1份、玄參13份、伸筋草13份、白蒺藜13份、白芍13份、辛夷13份、蒼耳子13份、天麻13份，按照常規方法煎煮。需要說明的是，實施例1-18所述的常規方法煎煮是中藥湯劑常規的製作方法，即將所述的原料藥加水煎煮成湯劑。實施例19藥物片劑/膠囊的製備取實施例1-18任一所述的藥物，加8-12倍量水，煎煮1-3小時，濾出藥汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2.5倍量酒精，攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加入製藥輔料，真空乾燥，粉碎制粒，壓製成片劑或填充裝膠囊。實施例20藥物顆粒的製備取實施例1-18任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小時，濾出藥汁。再加10倍量水，煎煮2小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2倍量酒精，攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當製藥輔料，制粒，乾燥，整粒，得20g顆粒，分裝10g/袋。實施例21藥物合劑/口服液/糖漿劑的製備取實施例1-18任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮3小時，濾出藥汁。再加8倍量水，煎煮2小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2倍量酒精，攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當製藥輔料，製成合劑、口服液或糖漿劑。實施例22治療抽動障礙綜藥物療效的動物實驗1試驗材料試驗動物：清潔級雄性sd大鼠，體重120-135g，試驗前保持至少7天的12小時白-黑周期的環境條件，自由飲食，給藥方法：將試驗動物隨機分為正常對照組、模型組、中藥組1、中藥組2、中藥組3、中藥組4、中藥組5，每組20隻。模型組及中藥組給予apo腹腔注射(2mg/kg)，3周後模型組及中藥組繼續給予apo腹腔注射(2mg/kg)，正常對照組給予腹腔注射等量生理鹽水。末次注射後30分鐘，中藥組大鼠給予灌胃中藥湯劑，模型組級正常對照組給予等量生理鹽水灌胃，其中：中藥組1給予本發明實施例1所製備的中藥湯劑，按照生藥量10g/kg，每日一次，連續灌胃4周。中藥組2給予本發明實施例2所製備的中藥湯劑，按照生藥量10g/kg，每日一次，連續灌胃4周。中藥組3給予本發明實施例3所製備的中藥湯劑，按照生藥量10g/kg，每日一次，連續灌胃4周。中藥組4給予本發明實施例17所製備的中藥湯劑，按照生藥量10g/kg，每日一次，連續灌胃4周。中藥組5給予本發明實施例18所製備的中藥湯劑，按照生藥量10g/kg，每日一次，連續灌胃4周。2試驗方法2.1動物刻板行為實驗實驗開始前將大鼠放入籠內適應30分鐘，防止因為新環境而導致的活動過多，依攝像記錄在注射apo5分鐘後每隔5分鐘記錄評分，每天評分，評分標準如下：0分與生理鹽水作用無區別；1分動物不連續地聞，常伴有興奮活動；2分動物連續地聞、頭稍有活動，伴有周期性興奮活動；3分動物連續地聞、頭部活動多，伴有不連續的咬、啃、舔動作，並有短暫的興奮期；4分動物連續地咬、啃和舔，無興奮活動期，有時全身迅速移位。在藥物幹預1周對結果進行比較分析。2.2開野實驗在實驗開始前一天將大鼠放進實驗箱中適應30分鐘，排除動物因緊張或者新奇環境造成的活動增多，用盲法觀察記錄30分鐘內大鼠水平穿越的格子數(horizontalactivityorcrossinglocomotion四個爪子必須落在同一個格子中)、大鼠直立次數(rearing，動物必須用後足站立)、理毛次數、糞便粒數。在藥物幹預的第1周進行觀察比較分析。2.3安全性觀察(1)給藥期間每天觀察老鼠的外觀特徵、行為活動和糞便情況，作好記錄；(2)體重測定：每個星期測1次，作好記錄，直到實驗結束；(3)血液生化檢查：在停藥時結束實驗時，斷頭取血測定血液中的生化指標，包括血清肌酐(cr)、尿素氮(bun)、谷丙轉氨酶(alt)、穀草轉氨酶(ast)、總膽紅素(tbil)、總蛋白(tp)、白蛋白(alb)的含量。2.4統計方法數據結果以均數士標準差表示，採用spss16.0統計軟體進行統計學處理，其中兩組間的比較用t檢驗，多組間比較採用單因素方差分析(one-wayanova)以及重複測量數據的方差分析，p＜0.05認為差異有統計學意義。3結果3.1模型驗證為了驗證apo誘導的抽動障礙模型能再現抽動障礙的特徵性行為變化，在進行中藥幹預之前，比較模型組與正常組刻板行為評分，評分系注射apo5min後的第1個5min內的評分，結果如表1所示。由表1的結果可見模型組刻板評分明顯高於正常組差異有統計學意義(p＜0.05)，對此模型組進行幹預觀察療效結果具有可信度。表1正常組與模型組刻板評分對比組別n(只)1周2周正常組200.68±0.320.64±0.41模型組203.18±0.56*3.44±0.60*與正常組比較，*p<0.05.3.2中藥幹預1周刻板行為評分對比表2藥物幹預1周七組刻板行為比較與模型組比較，*p<0.05.治療1周後，各組的刻板行為評分結果見表2，如表中所示，模型組刻板行為評分均顯著高於正常組及中藥組，其中中藥組1在注射apo5分鐘後刻板行為學評分顯著低於模型組，差異具有統計學意義(p<0.05)；中藥組2、中藥組3在注射apo15分鐘後刻板行為學評分顯著低於模型組，差異具有統計學意義(p<0.05)；中藥組4、中藥組5在注射apo35分鐘後刻板行為學評分顯著低於模型組，差異具有統計學意義(p<0.05)。上述結果表明，本發明的中藥組合物可快速減少抽動大鼠的刻板行為，抑制其不自主動作，其中中藥組1的組方起效時間是5分鐘左右，起效時間顯著優於中藥組2-5。3.3藥物幹預1周開野試驗結果表3藥物幹預1周七組開野試驗結果比較組別只穿越格子數直立次數理毛次數糞便粒數正常組208.74±3.121.80±0.688.62±1.363.68±0.92模型組20738±78.129.32±2.601.84±0.766.84±1.72中藥組120142.38±32.74*3.62±0.70*6.82±1.30*3.88±1.22*中藥組220183.62±38.70*3.80±0.76*5.38±1.02*4.26±1.46*中藥組320191.34±41.58*3.88±0.72*5.86±1.14*4.12±1.42*中藥組420528.74±62.227.36±1.443.28±0.885.78±1.64中藥組520547.36±67.747.68±1.863.76±0.825.68±1.62與模型組比較，*p<0.05.治療1周後，各組的統計結果見表3，如表中所示，中藥1組、中藥2組、中藥3組在穿越格子數、直立次數、理毛次數、糞便粒數方面與模型組比較差異有統計學意義(p0.05)。3.4安全性檢查(1)在試驗給藥期間，各組大鼠毛色、飲食、活動、排便情況均正常，未出現不良情況。(2)正常組與中藥組動物體重增加，差異無統計學意義(p>0.05)。(3)中藥組動物血清肌酐(cr)、尿素氮(bun)、谷丙轉氨酶(alt)、穀草轉氨酶(ast)、總膽紅素(tbil)、總蛋白(tp)、白蛋白(alb)含量與正常組無顯著差異。實施例23治療兒童抽動障礙症候群臨床試驗一、資料及方法1、診斷標準小兒抽動障礙參照1994年美國精神病學會出版的《精神神經病診斷統計手冊》。病情嚴重程度評估採用耶魯綜合抽動嚴重程度量表(yaleglobalticseverityscale,ygtss)評定。2、納入及排除標準納入標準：(1)符合抽動障礙診斷標準；(2)年齡在3-16歲；(3)能配合完成治療療程者；(4)家長知情同意。排除標準：(1)由藥物或其他內科疾病導致的抽動障礙的兒童；(2)有嚴重心、肝、腎、造血系統等原發疾病者；(3)對治療藥物過敏者；(4)患兒不能合作或正在參與其他藥物實驗者；(5)根據醫生判斷，容易造成失訪者。退出試驗標準：(1)出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫生判斷應停止試驗者；(2)試驗過程中，發生其他疾病，中途停藥超過1周以上者；(3)受試者依從性差(試驗用藥依從性＜80％，或＞120％)，或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；(4)無論何種原因，患者不願意或不可能繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出試驗要求而中止試驗者；(5)受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。剔除標準：(1)嚴重違反納入標準或排除標準者；(2)為服藥者。3、一般資料：在上海市中醫醫院兒科門診患兒中，共收治60例，隨機分為試驗組和對照組，試驗組採用中藥幹預，對照組安慰劑治療。在治療1個月後，比較兩組症狀改變情況。4、治療方法：試驗組以中藥顆粒：金銀花9份、僵蠶6份、甘草6份、連翹9份、鉤藤9份、全蠍3份、玄參6份、伸筋草9份、白蒺藜9份、白芍9份、辛夷6份、蒼耳子9份、天麻9份，開水衝開服用，共200ml，分早晚兩次服用。5、觀測指標：主要指標：ygtss抽動積分(運行性抽動和發聲性抽動按抽動類型、頻率、強度、複雜程度以及對生活或行為幹擾程度的嚴重程度分別賦1、2、3、4、5分，合計50分)。6、中醫證候療效評定標準中醫證候分級量化標準：主症運動抽動、發聲抽動分為無、輕、中、重4級，分別賦0、3、6、9分，次症和異常舌脈分無、有2級，分別賦0、1分。證候輕重程度劃分標準：輕度：10-15分，中度：16-20分；重度：21-25分。(1)臨床控制：證候計分減少率≥90％；(2)顯效：證候計分減少率為60％-89％；(3)有效：證候計分減少率為30％-59％；(4)無效：證候計分減少率＜30％。7、統計學方法：計量資料樣本均數兩組間比較用t檢驗，計數資料兩樣本率的比較用χ2檢驗，等級資料用ridit分析。p＜0.05為差異有統計學意義。二、結果1.ygtss抽動積分比較試驗組ygtss抽動積分下降明顯，對照組下降不明顯，抽動積分改善情況明顯優於對照組，差異有統計學意義。兩組ygtss抽動積分比較(分，)與本組治療前比較，*p＜0.05；與對照組比較。#p＜0.05。2.兩組疾病療效比較兩組總有效率差異有統計學意義。兩組疾病療效比較例(％)與對照組比較*p＜0.053.兩組中醫證侯療效比較試驗組與對照組總有效率分別為90.00％，30.00％，兩組間差異有統計學意義。兩組中醫證侯療效比較例(％)與對照組比較*p＜0.054.結論本發明研究結果顯示，中藥幹預後能更好的減輕抽動障礙病情程度，減少臨床症狀的發作次數，臨床療效顯著，可減輕孩子的心理負擔，幫助孩子健康成長。以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本
技術領域：
的普通技術人員，在不脫離本發明方法的前提下，還可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應視為本發明的保護範圍。當前第1頁12