一種4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯並環丁烷的製備方法
2023-07-07 01:44:06
專利名稱：一種4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯並環丁烷的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種依伐布雷定的重要中間體4，5_ 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯並環丁烷的製備方法，屬於醫藥化工領域。
背景技術：
鹽酸伊伐布雷定，是法國施維雅公司開發的第一個竇房結If電流選擇特異性抑制劑，它單純減緩心率的作用是近年來穩定型心絞痛治療藥物最重要的進步，用於治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛。該藥已在多個國家上市。結構式見下式(I)
權利要求
1. 一種4，5_二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯並環丁烷的製備方法，其特徵在於以4， 5-二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醇為原料經氧化反應合成4，5-二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醛，再與胺反應生成希夫鹼，最後通過還原反應製得，其反應路線為
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述氧化反應的氧化劑為重鉻酸鉀、高錳酸鉀、鉻酐或二氧化錳；氧化反應的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、水中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述氧化反應的條件為以丙酮和水作為混合溶劑，在硫酸催化下，用三氧化鉻氧化4，5- 二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醇。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於三氧化鉻與4，5_二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醇的摩爾比為1 1 3 1，氧化反應溫度為20°C 40°C。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述胺為甲胺或甲胺鹽，優選為甲胺鹽酸鹽；化合物5-2與胺的反應溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於4，5-二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醛與胺的摩爾比為1.1 1 2 1 ;4，5_ 二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醛與胺的反應溫度為20°C 65 "C。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述還原反應為將化合物5-3在金屬催化劑存在及小於3MPa的壓力下通入氫氣進行還原；或者對化合物5-3使用化學還原劑進行還原。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述金屬催化劑為鎳催化劑或鈀催化劑； 所述化學還原劑為 NaBH4、NaBH3CN 或(CH3COO) 3BHNa，優選(CH3COO)3BHNa15
9.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述化學還原劑與化合物5-3的摩爾比為 1.2 1 2 1 ；還原反應的溫度為_5°C 5°C。
10.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述還原反應的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、二甲苯中的一種或幾種，優選四氫呋喃。
全文摘要
本發明公開了一種4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯並環丁烷的製備方法，其以4，5-二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醇為原料經氧化反應合成4，5-二甲氧基苯並環丁烷-1-甲醛，再與胺反應生成希夫鹼，最後通過還原反應製得。該方法反應條件溫和，成本較低，收率較高，適宜工業化大生產。
文檔編號C07C217/74GK102408346SQ20111033819
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者傅志賢, 吉民, 尹曉龍, 張徵林, 石利平 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司