一種高純度鹽酸奧普力農的製備方法

2023-07-06 11:52:36

專利名稱：一種高純度鹽酸奧普力農的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種化學原料藥的製備方法，具體涉及一種高純度鹽酸奧普力農的製備方法。
背景技術：
鹽酸奧普力農是磷酸二酯酶III (PDEIII)抑制劑，具有增強心收縮力和擴張血管的作用，是治療心力衰竭的藥物。1982年國外已開始研究鹽酸奧普力農，1986年開始臨床試驗，1996年首次在日本上市。鹽酸奧普力農(Olprinone Hydrochloride)的化學名稱為，1，2_ 二氫_5_咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈鹽酸鹽一水合物，分子式為C14H11ClN4O,分子量為286.72，CAS登記號為119615-63-3，結構式如下:
權利要求
1.一種高純度鹽酸奧普力農的製備方法，包括如下步驟: 1)2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇進行環合反應，得到6-溴代咪唑並〔I，2-a〕吡啶； 2)6-溴代咪唑並〔I，2-a〕吡啶與甲基烯丙基氯進行偶聯反應，得到6-(2-甲基烯丙基)咪唑並〔l，2-a〕吡啶； 3)6-(2-甲基烯丙基)咪唑並〔l，2-a〕吡啶(0P-2)經氧化反應，得到1_(咪唑並〔1，2-a)吡啶-6-基)-2-丙酮； 4)1-(咪唑並〔l，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮(0P-3)與N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇進行甲叉化反應，得到(3Z) -4- ( 二甲氨基)-3-(咪唑並〔I，2-a〕吡啶-6-基)-3- 丁烯-2酮； 5)(3Z)-4-( 二甲氨基)-3-(咪唑並〔l，2-a〕吡啶_6_基)-3-丁烯-2酮(0P-4)與氰基乙醯胺進行環合反應，得到奧普力農。
2.根據項I所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟5)的奧普力農與氯化氫乙醇溶液反應，得到鹽酸奧普力農粗品，經純化水並加適量活性炭進行精製，得到高純度鹽酸奧普力農。
3.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟I)的反應物環合反應回流20-24小時。
4.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟I)環合反應過程用氮氣保護，環合反應後用氯仿或乙酸乙酯進行萃取。
5.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟4)甲叉化反應的反應溫度為80-90°C，反應時間為1.5-4.5小時。
6.根據項5所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中甲叉化反應的反應時間為3小時。
7.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟4)甲叉化反應完成後，加入活性炭進行脫色純化。
8.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟5)環合反應後，使用丙酮處理反應液進行奧普力農固體的製備。
9.根據項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農的製備方法，其中步驟I)的反應物環合反應回流22小時，環合反應過程用氮氣保護，環合反應後用乙酸乙酯進行萃取；步驟4)甲叉化反應的反應溫度為85°C，反應時間為3小時，甲叉化反應完成後，加入活性炭進行脫色純化。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸奧普力農的製備方法，起始原料為2-氨基-5-溴吡啶。本發明的合成工藝具有原料來源廣泛，反應條件溫和，穩定性/重現性高，產品收率高、純度高、雜質含量低，適合工業化生產等優點。
文檔編號C07D471/04GK103087059SQ20111033108
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月27日 優先權日2011年10月27日
發明者張雲升, 張勇, 胡竹梅, 夏彤 申請人:河北智同醫藥控股集團有限公司