一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法

2023-08-01 05:15:41

一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法
【專利摘要】本發明提供一種阿折地平中間體，即1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法。本發明製備方法包括以下步驟：1）製備反應液Ⅰ：將二甲苯胺與環氧氯丙烷按比例混合，加入有機溶劑，製得反應液Ⅰ；2）製備反應液Ⅱ：將反應液Ⅰ在0℃-60℃反應製得反應液Ⅱ；3）製備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽：使用流速為1-200ml/min的泵將反應液Ⅱ加入微反應器中，加熱至60-250℃，壓力0-2MPa，反應完全後，分離純化得白色晶體，即得1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
【專利說明】一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明醫藥【技術領域】，具體地，涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑阿折地平中間體 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法。

【背景技術】
[0002] 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽是合成阿折地平的關鍵中間體，阿折地平 屬於二氫吡啶OHP)類鈣通道阻滯劑（CCB)，作為一線高血壓治療藥，由於降壓效果可靠性 而被廣泛應用。阿折地平是以"降壓作用和緩與持久，且對心臟刺激少的理想CCB類降壓 藥物"為目標而開發的。該藥品的降壓作用與第三代的DHP類CCB類藥物氨氯地平十分相 似，作用持續時間長而且作用和緩。但是，阿折地平在對心臟的影響和血管組織親和性等藥 理特性方面和氨氯地平存在差異，不容易引起心動過速等交感神經系統的興奮和腎素血管 緊張素（RA)系統的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心保護作用、腎保護作 用以及抗動脈硬化作用。有著這些特點的阿折地平作為理想的該通道阻滯藥物對於高血壓 治療具有劃時代意義。臨床上廣泛用於輕症或中等症狀原發性高血壓，伴有腎功能障礙高 血壓以及重症高血壓患者。
[0003] 隨著藥物化學的發展，1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽作為一種3-氮雜環 丁醇鹽酸鹽的中間體，其使用如下 ：

【權利要求】
1. 一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，包括以下步 驟： 1) 製備反應液I :將二甲苯胺與環氧氯丙烷按比例混合，加入溶劑，製得反應液I ; 2) 製備反應液II :將反應液I在0°C -60°C反應製得反應液II ; 3) 製備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽：使用流速為l-200ml/min的泵將反應 液II加入微反應器中，加熱至60-250°C，壓力0_2MPa，反應完全後，分離純化得白色晶體， 即得1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述二甲苯胺與環氧氯丙烷的摩爾 比為 1:1-1:2。
3. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述二甲苯胺與環氧氯丙烷的摩爾 比為1:1. 3。
4. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟1)的反應溫度為0-30°C， 步驟2)的反應溫度25-30°C，步驟3)的反應溫度為220-240°C。
5. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述溶劑選擇甲醇、乙醇、異丙醇、正 丁醇、水、丙醇、異丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲 苯、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、石油醚中的一種或一種以上的混合溶劑。
6. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2)製備反應液II反應時間 為40-50小時。
7. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟3)中反應溫度為230°C，壓 力為1.8Mpa，分離純化步驟包括：減壓濃縮，冷卻、結晶、過濾、乙酸乙酯洗滌、乾燥。
8. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵 或懦動泵，流速選擇為l〇-l〇〇ml/min。
9. 根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述泵的流速為50-70 ml/min。
10. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述微反應器為微通道連續式反應 器。
【文檔編號】C07D205/04GK104356040SQ201410475496
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年9月17日 優先權日:2014年9月17日
【發明者】陳興, 曾濤, 王燦輝, 徐驍廉, 郭鵬 申請人:愛斯特（成都）生物製藥有限公司