製備乙酸巴多昔芬的多晶型a的方法

2023-07-15 10:33:16

專利名稱：製備乙酸巴多昔芬的多晶型a的方法
技術領域：
本發明涉及製備乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法；和通過該方法製備的乙酸巴多 昔芬的多晶型A。
背景技術：
乙酸巴多昔芬的化學名稱是(1-[4-(2_氮雜環庚-1-基-乙氧基)_苄 基]-2-(4-羥基-苯基)-3_甲基-IH-吲哚-5-ol乙酸)，具有如下所示的化學結構
權利要求
一種製備乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，該方法包括(a)在較高溫度下，在催化劑存在下將六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與氫在包含乙醇的溶劑中接觸，得到包含巴多昔芬游離鹼的第一反應混合物，其中該第一反應混合物基本上不包含六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚；(b)用抗氧化劑處理所述第一反應混合物，得到第二反應混合物；(c)過濾所述第二反應混合物，得到包含巴多昔芬游離鹼的溶液；和(d)用乙酸處理所述溶液，以結晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。
2.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中，溶劑還包含至少一種選自乙酸乙酯、丙酮、環 己烷和甲醇的溶劑。
3.權利要求1或2的方法，其中步驟(a)是在少於約10小時，例如少於約6小時或少 於約4小時完成的。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中在步驟(a)中，催化劑是Pd/C催化劑。
5.權利要求4的方法，其中所用的Pd/C催化劑的量小於所使用的約lOmmol/mol六亞 甲基亞胺苯甲氧基吲哚，例如小於所使用的約emmol/mol六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚。
6.權利要求4或5的方法，其中Pd/C催化劑的總表面積(B.E.T)大於約1100m2/g，例 如大於約1500m2/g。
7.權利要求4-6任一項的方法，其中Pd/C催化劑是溼潤碳上的非還原型Pd，其中Pd/ C 催化齊[J是 Engelhard 5% Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。
8.權利要求4-6任一項的方法，其中Pd/C催化劑是Engelhard5%Pd on Carbon Powder catalyst code 5016o
9.權利要求1-8任一項的方法，其中步驟(a)是在約30°C或更高的溫度，例如約40°C 或更高的溫度，或者在約50°C下進行的。
10.權利要求1-9任一項的方法，其中在步驟(b)中，所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞 血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、沒食子酸丙酯、α生育酚(維生素Ε)、維生素E TPGS、 維生素E乙酸酯、丁羥甲苯、丁羥茴醚及其混合物。
11.權利要求1-10任一項的方法，其中在步驟(b)中，所述抗氧化劑是抗壞血酸。
12.權利要求1-11任一項的方法，其中通過種入乙酸巴多昔芬的多晶型A來加速步驟⑷。
13.權利要求1-12任一項的方法，其中步驟(d)是在約40°C或更低的溫度，例如 約30°C或更低的溫度，約20°C -約35°C的溫度範圍，約25°C -約30°C的溫度範圍，或約 28°C -約30°C的溫度範圍下進行的。
14.權利要求1-13任一項的方法，其中步驟(a)-(d)是在惰性大氣下進行的。
15.權利要求1-14任一項的方法，還包括通過過濾、洗滌和乾燥分離乙酸巴多昔芬的 多晶型A。
16.權利要求15的方法，其中所述乾燥是在攪動的過濾乾燥器或翻鬥乾燥器中進行的。
17.一種增強乙酸巴多昔芬的多晶型A的穩定性的方法，該方法包括保持所述乙酸巴 多昔芬的多晶型A在乾燥形式，並防止該乾燥形式與溶劑或其蒸氣接觸，其中所述溶劑可 以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。
18.權利要求17的方法，還包括將所述乙酸巴多昔芬的多晶型A保持在25°C或更低的 溫度，例如在約0°C -約25 °C的溫度下。
19.根據權利要求1-18任一項製備的乙酸巴多昔芬的多晶型A。
20.權利要求19的乙酸巴多昔芬的多晶型A，其中乙酸巴多昔芬的多晶型A的純度超 過 99%。
全文摘要
本發明涉及製備乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法及通過該方法製備的多晶型A。
文檔編號A61P19/10GK101977897SQ200980109684
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月11日 優先權日2008年2月11日
發明者F·塔西納託, F·巴桑, G·巴雷卡, G·索裡亞託, L·科塔卡, M·德莫, M·韋爾齊尼, P·安德烈拉, P·阿萊格裡尼, R·布雷謝洛, V·坎納塔 申請人:惠氏有限責任公司