3-取代-B-Homo-甾體-B-環內醯胺化合物及其製備方法和在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
2023-07-15 08:28:26 2
專利名稱：3-取代-B-Homo-甾體-B-環內醯胺化合物及其製備方法和在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類3-取代-B-homo-留體_B_環內醯胺化合物及其合成方法，以及 其在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
癌症是一種惡性腫瘤，是對人類健康和生活素質危險最大的疾病之一。尋找高效、 高選擇性和副作用小的抗腫瘤藥物是藥物研發的主要方向。在抗腫瘤藥物中，1992年Merck公司上市的用於治療前列腺增生的藥物 Finasteride屬於留體醯胺類化合物。近年來在抗腫瘤藥物的研究中，還有過一些對 此類化合物的報導，例如膽留-4-烯-B-環內醯胺留體化合物(Natalija M. Krstic, Mira S. Bielakovia, Zeljko Zizak. Synthesis of some steroidal oximes, lactams, thiolactams and their antitumor activities,2007, steroids,72 :406_414)、 雄
-B- if Mf&M eS(Anna I. Koutsourea, Mandis A. Fthanasios Papageorgiou,
George N Pairas Papagerous, George N. Pairas and Sotiris S. Nikolaropoulos. Bioorganic & Medical Chemistry, 2008 (16) :5207_5212)、雄甾-D-環內醯胺甾體類 化合物(Dimitrios Τ· P. Trafalis, George D. Geromichalos, Catherine Koukoulitsa, Athannasios Papageorogiou, Panagiotis Karamanakos, and Charalambos Camoutsis, Breast Cancer Reaearch and Treatment. 2006，97 :17-31)，上述的某些化合物在體外對 某些腫瘤細胞具有細胞毒性。但是在甾體B-環上形成內醯胺，同時在A-環的3-位連接 其他官能團以及留體支鏈上連接不同官能團的留體化合物目前鮮見報導。我們曾提供了 一類「3，6_ 二取代甾體肟類化合物作為抗腫瘤藥物」的發明專利申請(中國發明專利， 申請號200810073497. 4 ；公開號:CN101245090A)，同時並做了相關報導(Jianguo Cui, Liliang Huang, Lei Fan, Aimin Zhou, steroids, 2008, 73 (3) 252-256 ； Jian-Guo Cui, Lei Fan, Li-Liang Huang, Hong-Li Liu, Ai-Min Zhou. Steroids,2009,74(1),62-72 ； Jianguo Cui, Lei Fan, Yanmin Huang, Yi Xin, Aimin Zhou, Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents :Structure/Activity Studies (II), Steroids. 2009, 74 (12), 989-995) 0 另外，我們也提供 了另一類 「6-取代-4-氮 雜-A-homo-3-氧代留體化合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用」的發明專利申請(中國發 明專利，申請號201010107528. O ；公開號:CN 101845075A)。
發明內容
本發明的目的是提供一類3-取代-B-homo-留體_B_環內醯胺化合物，該類化合 物的合成方法及其在製備治療抗腫瘤藥物中的應用。本發明的3-取代-B-homo-留體_B_環內醯胺化合物，具有下列通式
其中，R為-CH (CH3) CH2CH2CH2CH (CH3) 2、-C(CH3) = Ν0Η, -C(CH3)= 0、-CH (CH3) OH, -C (CH3) N (CH3) 2、-C (CH3) OSO3Na、-CH (CH3) CH2CH2C ( = CH2) CH (CH3) 2、-CH(CH3) CH2CH2C ( = 0) N (CH3)2, -CH (CH3) CH2CH2CH2N (CH3) 2, -C(CH3) OCH2CH2N (CH3) 2> -C (CH3) OCH2CH2N (CH2CH3) 2、-C (CH3) = NOCH3> —C (CH3) N (CH2CH2Cl) 2、-C (CH3) OCH2CH2N (CH2CH2Cl)2, -NHC (0) CH3> -C (CH3) C (0) NHCH2CH (CH3)2> -C (CH3) C (0) NHCH2CH (OH) CH2OH, -C (O)NHCH2CH2CH (CH3) 2、-C(0)NHCH2CH2CH2CH3> -C(O)NHCH2CH2CH3^ -C(O) NHCH2CH3、-C(O) NHCH3、-C(O) NHCH2C ( = CH2) CH (CH3) 2、-C (CH3) = NNHC (=幻 NH2、-C (CH3)= NNHC( = 0)NH2、-C(CH3) = NOCH2PK-C(CH3) = NOCH2CH3 中不同的取代基。R1 為=Ν0Η,-OSO3Na,-OH, = O^-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2 CH2Cl) 2、-N (CH2CH2Cl) 2、= NNHC ( = S) NH2, = NNHC ( = 0) NH2、= NOCH2Ph, = NOCH3 > = NOCH2CH3 中不同的取代基。R2 為=Ν0Η,-OSO3Na^-OCH2CH2N(CH3) 2>-OCH2CH2N(CH2CH3) 2>-OCH2CH2N(CH2CH2Cl) -N(CH2CH2Cl)2, = NNHC( = S)NH2, = NNHC( = 0)NH2、= NOCH2Ph, = NOCH3> = NOCH2CH3 中不同 的取代基。本發明的3-取代-B-homo-留體_B_環內醯胺化合物，可從膽留醇、豆留醇、孕甾 醇酮、黃體酮、膽酸或脫氧膽酸出發，經過氧化、還原、成肟反應、Beckman重排、取代、加成的 化學方法轉化而成。製備本發明3-取代-B-homo-留體_B_環內醯胺化合物中的下述化合物的反應式 如下所示3-取代-6-氮雜-B-homo-7-氧代留體化合物的製備路線
4
3-取代-4-烯-7-氮雜-B-homo-6-氧代留體化合物的製備路線
權利要求
1. 一類3-取代-B-Homo-留體-B-環內醯胺化合物，其特徵在於，該化合物具有下列結其中，R 為-CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2> -C(CH3) = NOH, -C(CH3) = O、-CH(CH3) OH、-C (CH3) N (CH3) 2、-C(CH3)OSO3Na, -CH (CH3) CH2CH2C ( = CH2) CH (CH3) 2、-CH(CH3) CH2CH2C ( = 0) N (CH3) 2, -CH (CH3) CH2CH2CH2N (CH3) 2, -C (CH3) OCH2CH2N (CH3) 2、-C (CH3) OCH2CH2N (CH2CH3) 2、-C (CH3) = NOCH3、-C (CH3) N (CH2CH2C 1) 2、-C (CH3) OCH2CH2N (CH2CH2Cl)2, -NHC (0) CH3> -C (CH3) C (0) NHCH2CH (CH3)2> -C (CH3) C (0) NHCH2CH (OH) CH2OH, -C (O)NHCH2CH2CH (CH3) 2、-C(0)NHCH2CH2CH2CH3> -C(O)NHCH2CH2CH3^ -C(O) NHCH2CH3、-C(O) NHCH3、-C(O) NHCH2C ( = CH2) CH (CH3) 2、-C (CH3) = NNHC (=幻 NH2、-C (CH3)= NNHC( = 0)NH2、-C(CH3) = NOCH2PK-C(CH3) = NOCH2CH3 中不同的取代基，R1 為=NOH、-OSO3Na, -OH、= 0、-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2CH2 Cl) 2、-N (CH2CH2Cl) 2、= NNHC ( = S) NH2,= NNHC ( = 0)NH2、= NOCH2Ph,= NOCH3 >= NOCH2CH3 中不同的取代基，R2 為=NOH,-OSO3Na,-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2CH3) 2、-OCH2CH2N (CH2CH2Cl) 2、-N (CH2 CH2CD2,= NNHC( = S)NH2,= NNHC( = 0)NH2、= NOCH2Ph,= NOCH3>= NOCH2CH3 中不同的取代基。
2.製備權利要求1所述3-取代-B環內醯胺留體化合物的方法，其特徵在於，所述方法 是從膽留醇、豆留醇、孕留醇酮、黃體酮、膽酸或脫氧膽酸出發，經過氧化、選擇性還原、肟 的合成以及Beckman重排步驟轉化為3-取代-B-Homo-留體-B-環內醯胺化合物。
3.權利要求1所述3-取代-B-Homo-留體-B-環內醯胺化合物的應用，其特徵在於，所 述化合物以單獨或組合物形式在製備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一類3-取代-B-Homo-甾體-B-環內醯胺化合物及其製備方法和在製備抗腫瘤藥物中的應用。所述3-取代-B-Homo-甾體-B-環內醯胺化合物，具有如式I中的化學結構式實驗證明本發明的3-取代-B-Homo-甾體-B-環內醯胺化合物對多種腫瘤細胞株具有明顯的抑制作用，可用於製備治療癌症的藥物。
文檔編號C07J73/00GK102146115SQ20111000912
公開日2011年8月10日 申請日期2011年1月17日 優先權日2011年1月17日
發明者周愛民, 崔建國, 陳思靜, 黃燕敏 申請人:廣西師範學院