一種可注射用多烯紫杉醇藥用組合物及其製備方法
2023-08-05 12:31:06 2
專利名稱：：一種可注射用多烯紫杉醇藥用組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種含有難溶性抗癌藥多烯紫杉醇注射用組合物及其製備方法。
背景技術：
：多烯紫杉醇是由漿果紫杉針葉中提取的前體物，再經半合成的產物，以t-丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基團，因而水溶性略大於紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度95%)20g，膽固醇5g，二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)2g溶解於15ml乙醇中，所得的透明溶液過0.22|iim微孔濾膜，無菌充氮分裝20mg或80mg/支，加塞壓蓋即得。將一支該組合物溶液加入30倍體積的pH5.5的丁二酸鈉緩衝液水化，振搖均勻，測得所得粒子的平均粒徑為830nm，粒徑分布範圍為520-1410nm。用所述的葡聚糖凝膠柱層析方法測定所得粒子的包封率，為95%。實施例7將多烯紫杉醇500mg，大豆磷脂(純度>95%)35g，二硬脂醯磷脂醯磷脂醯膽鹼100mg，丙二醇5g，叔丁基對羥基茴香醚5mg溶解於30ml叔丁醇中，所得的透明溶液過0.22pm微孔濾膜，無菌充氮分裝20mg或80mg/支，加塞壓蓋即得。取一支該組合物溶液加IOO倍體積的5%葡萄糖注射液水化，振搖均勻，測得所得粒子的平均粒徑為784nm，粒徑分布範圍為380-1328nm。用所述的葡聚糖凝膠柱層析方法測定所得粒子的包封率，為87%。實施例8將多烯紫杉醇500mg，蛋黃卵磷脂(純度〉95%)17g,聚乙二醇4001g，溶解於60ml乙醇中，所得的透明溶液過0.22yun微孔濾膜，無菌充氮分裝20mg或80mg/支，加塞壓蓋即得。將一支該組合物溶液加入50倍體積的生理鹽水水化，振搖均勻，測得所得粒子的平均粒徑為560nm，粒徑分布範圍為256-924nm。用所述的葡聚糖凝膠柱層析方法測定所得粒子的包封率，為91%。實施例9取實施例1中所製備的樣品，水化後用5X葡萄糖注射液稀釋至0.74mg/ml，所得混懸液室溫放置，定時取樣，對混懸液進行多烯紫杉醇含量和粒徑的檢測。結果見表1。表1多烯紫杉醇組合物稀釋穩定性考察結果tableseeoriginaldocumentpage10結果表明該樣品用5%葡萄糖注射液稀釋後樣品較穩定。實施例10取實施例1中所製備的樣品，水化後用5%葡萄糖注射液稀釋至0.74mg/ml，對所得樣品進行溶血性實驗。結果表明本樣品在12h內未見溶血或紅細胞凝聚現象。實施例11對實施例1中製得的樣品進行25'C加速穩定性考察，結果表明本樣品加速實驗6個月，含量未發生明顯下降，加水化介質水化後微粒體系的平均粒徑為291nm，較0月未發生明顯變化，表明該樣品有良好的穩定性。結果見表2。表2多烯紫杉醇組合物25'C加速穩定性實驗結果tableseeoriginaldocumentpage10權利要求1、一種可供注射的藥用組合物，該組合物由多烯紫杉醇、磷脂和有機溶劑組成。2、根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於磷脂選自天然磷脂、合成磷脂或其混合物；優選為磷脂醯膽鹼含量在60%~99%之間的天然磷脂、合成磷脂或其混合物，最優選磷脂醯膽鹼含量在80%99%之間的天然磷脂、合成磷脂或其混合物。3、根據權利要求2所述的藥用組合物，其特徵在於天然磷脂選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲氨酸、氫化蛋黃腦磷脂-PEG2000、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂醯甘油、大豆磷脂醯絲氨酸、氫化大豆腦磷脂-PEG2000中的一種或多種；合成磷脂選自二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000中的一種或多種。4、根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於多烯紫杉醇和磷脂的重量比為1:51:100，優選1:101:40，最優選1:12-1:25。5、根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於有機溶劑包括乙醇、丙二醇、異丙醇、叔丁醇、甘油、正辛醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種。6、根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於有機溶劑和磷脂的重量比為1:330:1，優選1:1.510:1。7、權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於還包含油溶性抗氧劑，選自抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚BHA、二丁基苯酚BHT、沒食子酸丙酯、a-生育酚或a-生育酸琥珀酸酯，該抗氧劑在組合物中所佔的重量百分比為0.005%-0.2%。8、權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於還可以添加膽固醇，膽固醇與磷脂的重量比為O:11:1。9、一種多烯紫杉醇可注射用混懸液，其特徵在於將權利要求l、7或8所述藥用組合物用適當的水化介質振搖均勻，再用注射溶劑稀釋至臨床可接受的給藥濃度。10、根據權利要求9所述的多烯紫杉醇可注射用混懸液，其特徵在於水化介質是生理上可接受的注射用溶劑或含有生理可接受的鹽的水溶液和/或生理可接受的緩衝鹽系統，生理上可接受的注射用溶劑或含有生理可接受的鹽的水溶液包括注射用水，葡萄糖注射液，生理鹽水，甘露醇注射液，右旋糖酐注射液、蔗糖溶液；緩衝鹽系統選自磷酸，丁二酸，檸檬酸，草酸，冰醋酸，胺基酸，或它們的鹼金屬鹽中的一種或多種。11、權利要求l、7或8的多烯紫杉醇藥用組合物的製備方法，其特徵在於包含下列製備歩驟按照配方取原料至容器中，混合分散至溶液狀態，用0.22pm濾膜進行過濾除菌後灌裝充氮加塞壓蓋，得到一種可以臨床應用前稀釋給藥的藥用組合物。全文摘要本發明公開了一種可注射用多烯紫杉醇藥用組合物及其製備方法。該組合物由多烯紫杉醇、磷脂和有機溶劑組成。臨床使用時，直接加入適當的水化介質搖勻即可分散成亞微粒混懸液給藥。該組合物製備工藝簡單，工業化生產可行性好，且大大增加了藥物在水中的溶解度，穩定性好，並可降低吐溫引起的過敏性反應，提高病人的順應性。文檔編號A61K9/08GK101390831SQ20071013205公開日2009年3月25日申請日期2007年9月20日優先權日2007年9月20日發明者劉春暉,張翠霞,林巧平,潔沈,王青松,許向陽申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司