局部泡沫組合物的製作方法
2023-08-05 11:17:26
專利名稱：局部泡沫組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其製備方法以及其用於治療、預防結腸、肛門或直腸功能障礙或者維持所述功能障礙的緩解的用途。背景及現有技 術包括肛裂、肛門潰瘍以及急性痔病和肛管的良性病症在內的肛門病症在所有年齡、種族和性別的個體中是常見的。但是，如果不忍受疼痛，這些病症可能難以治療且不方便。患有肛裂或潰瘍的個體經常出現肛門疼痛和出血，排便期間和之後疼痛更明顯。痔瘡是在肛門黏膜下方的特異化血管區域。已設計多種療法來治療這些肛門病症。通常，非手術療法包括體積性輕瀉藥和坐浴。坐浴是有益的，因為它們誘導肛門括約肌機制的放鬆。(Shafik, "Role of warm-waterbath in anorectal conditions:The thermosphincteric reflex, "Journal ofClinical Gastroenterology.，16:304-308，1993) 0局部肛門治療還用作促進癒合、緩解疼痛以及減少腫脹和炎症的方法之一。已嘗試許多製劑，包括那些包含局部麻醉劑、皮質類固醇、收斂劑、抗生素和其他藥劑的製劑。雖然通過口服途徑給藥是新藥和劑型研究和開發的最常見的靶向目標，但口服給藥並不總是可行或期望的。對於在上胃腸(GI)道中吸收不良並對蛋白水解酶不穩定的活性藥劑，口服劑型的開發潛力嚴重受限。一些藥劑引起局部胃或上GI刺激，或者需要超過500mg的劑量。某些患者群體(尤其是兒童、老年人和吞咽困難的那些患者)通常難以用口服片劑或膠囊劑治療。此外，一些疾病的治療通過在患病區域附近直接給藥最好實現，特別是涉及肛門直腸組織的疾病。雖然口服給藥可以用於靶向這些病變組織中的一些的藥物，但是將整個身體區室暴露於所給的藥物是低效率的，並且可能導致不期望的副作用。然而，直腸藥物給藥適合局部和全身藥物遞送二者。其已有效用於治療肛門直腸區域的局部疾病，以及作為口服給藥的替代來全身遞送藥物。這種靶向遞送的一些優勢(包括大表面積、繞過首過代謝的能力、延長的停留時間)使得這種途徑對於遞送局部起效的藥物更有前途。栓劑、溶液劑、混懸劑或保留灌腸劑代表一些直腸劑型。在這些劑型中，液體製劑具有非常有限的應用，主要是由於使用不方便和患者順應性差。用於直腸給藥的半固體製劑如凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑可以提供優於液體製劑的優勢，因為這些劑型在直腸腔中的滯留減少患者順應性問題。但是，沒有任何可獲得的製劑令人信服地被證實減少癒合時間或者可靠地減輕相
關疼痛。例如用；Neosporin 軟膏齊IJ (其包含三種抗生素新黴素、硫酸多粘菌素B和桿菌肽鋅)治療是非常致敏的。因此，本領域仍然需要提供用於減少癒合時間的組合物，其緩解疼痛並促進患病的直腸和肛門組織癒合。利福昔明是不溶於水的半合成利福黴素系非全身抗生素，其屬於抗生素的利福黴素類，並且具有學名[(2S, 16Z, 18E, 20S，21S，22R，23R, 24R, 25S, 26S，27S, 28E)-5, 6，21，23，25-五羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(環氧十五-[1，11，13]三烯亞胺基)苯並呋喃[4，5-e]吡啶並[l，2_a]_苯並咪唑-1，15(2H)_ 二酮，25-乙酸酯]。利福昔明具有以下化學式。
權利要求
1.泡沫形式的用於局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含納米顆粒形式的利福昔明。
2.如權利要求I所述的組合物，其還包含水性或非水性媒介物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述非水性媒介物為一種或多種藥學可接受的鏈烷醇；一種或多種藥學可接受的植物油；或者一種或多種藥學可接受的有機酯。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所述水溶性鏈烷醇為乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它們的混合物。
5.如權利要求2、3或4所述的組合物，其中所述媒介物包含水溶性鏈烷醇和水，並且其中所述水溶性鏈烷醇與水的w/w比率為O. 05:10-10:0. 05。
6.如權利要求2-5中任一項所述的組合物，其中所述媒介物佔所述組合物總重量的I0%w/w-90%w/w。
7.如權利要求2-6中任一項所述的組合物，其中所述媒介物包含所述組合物總重量的20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述組合物總重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性鏈燒醇。
8.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種表面活性劑。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述表面活性劑以所述組合物總重量的O. 1-1. Ow/w的量存在。
10.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種拋射劑。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述拋射劑以所述組合物總重量的2-20%w/w的量存在。
12.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種增溶劑。
13.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種乳化劑。
14.如權利要求13所述的組合物，其中所述乳化劑以所述組合物總重量的1%-15%w/w的量存在。
15.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種抗氧化劑。
16.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種防腐劑。
17.如權利要求16所述的組合物，其中所述防腐劑以所述組合物總重量的O. l%-0. 2%w/w 的量存在。
18.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含矽酮。
19.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包含所述組合物總重量的O. 01%-10%w/w的利福昔明。
20.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其不含任何礦物油。
21.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物還包含5-乙醯水楊酸(5-ASA)、柳氮磺卩比唳、asalazine、潑尼松龍或布地奈德。
22.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述利福昔明顆粒的有效粒度為lO-lOOOnm。
23.泡沫形式的用於局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含以w/w計的以下組分
24.如權利要求1-23中任一項所定義的藥物組合物，其用於向患者的直腸、結腸和/或迴腸末端給藥來治療、預防直腸、結腸、迴腸末端或肛門病症或者維持所述病症的緩解。
25.如權利要求1-23中任一項所定義的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於向患者的直腸、結腸和/或迴腸末端給藥來治療、預防或維持直腸、結腸、迴腸末端或肛門病症。
26.治療、預防或緩解直腸、結腸、迴腸末端或肛門病症的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的如權利要求1-23中任一項所述的藥物組合物。
27.製備包含利福昔明的藥物組合物的方法，其包括 (1)加熱乳化劑和表面活性劑的混合物以形成油相； (2)單獨加熱防腐劑和水的混合物； (3)將水溶性鏈烷醇加入所述防腐劑-水混合物中，然後與步驟(I)的油相混合；以及 (4)在攪拌下將納米顆粒形式的利福昔明加入上述混合物中，並且利用pH調節劑將所需的PH調節至期望值。
28.如權利要求27所述的方法，其還包括在步驟(I)中將乳化蠟與所述乳化劑和表面活性劑一起加熱。
29.如權利要求30所述的方法，其還包括任選地將淨化水加入步驟(4)的產物中，然後將所述產物裝入分配器中，並且用拋射劑充入所述分配器中。
30.如權利要求27、28或29所述的方法，其中通過以下步驟將利福昔明減小至納米範圍來製備所述納米顆粒(a)將利福昔明與表面活性劑在藥學可接受的載體中的分散體勻化；(b)將步驟(a)中獲得的勻化的分散體納米研磨。
31.如權利要求27、28、29或30所述的方法，其中所述利福昔明的粒度小於約lOOOnm。
32.矽酮在包含利福昔明的直腸形式組合物中作為潤滑劑和穩定劑的用途。
33.用於如權利要求1-23中任一項所定義的藥物組合物的分配器，其包含在壓力下容納所述藥物組合物的罐；用於從所述罐中測量定量劑量的所述組合物來向有此需要的患者給藥的計量閥；以及用於執行所述定量劑量的製劑以泡沫形式向患者釋放的執行器。
34.如權利要求33所述的分配器，其中所述定量劑量包含O.5g-10g的所述藥物組合物。
全文摘要
本發明描述一種用於直腸給藥的局部泡沫藥物組合物，其包含納米顆粒形式的利福昔明。本發明還描述製備所述組合物的方法以及所述組合物作為藥物的用途。
文檔編號A61K9/12GK102724961SQ201080058142
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月23日 優先權日2009年11月23日
發明者A·盧拉, G·馬爾霍特拉, S·M·普蘭德爾 申請人:希普拉有限公司