依折麥布光學異構體的製備方法及該方法中使用的中間體的製作方法

2023-07-27 23:24:16 1

依折麥布光學異構體的製備方法及該方法中使用的中間體的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備結構如式1所示的依折麥布的光學異構體如式2-8所示化合物的方法，所述方法合成路線較短，反應條件溫和，能夠定向反應合成異構體，所得異構體產率高、純度高。
【專利說明】依折麥布光學異構體的製備方法及該方法中使用的中間體
【技術領域】
[0001]本發明涉及依折麥布光學異構體的合成領域，尤其是涉及依折麥布光學異構體的合成方法。
【背景技術】
[0002]依折麥布(Ezetimibe)由先靈德雅(Schering-Plough)公司研發,2002年10月，依折麥布(Zetia)獲得FDA的批准,並於同年11月在德國首先上市,商品名ezetrol。依折麥布是第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑，它可同時幹擾食物來源的膽固醇及腸肝循環中由肝臟合成的膽固醇的吸收，而對其它營養成分的吸收並不產生影響。其藥理僅作用於小腸，通過抑制膽固醇的吸收而減少腸道膽固醇轉運至肝臟，減少其儲存；能加強血液中膽固醇的清除，從而降低血漿膽固醇水平。其與他汀類聯合使用可減少他汀類藥物高劑量的使用頻率，藥效是單用他汀類藥物產生降膽固醇作用的8倍。依折麥布單獨給藥或與HMG—CoA還原酶抑制劑聯合給藥耐受性均良好，不良反應發生率與安慰劑相似。依折麥布2009年全球的銷售達到了 23.99億美元，已經成為了國內外爭相進行仿製的對象。因此，對其生產技術的開發研究具有重要的經濟和社會效益。
[0003]我們經檢索發現，雖然目前關於依折麥布的合成路線有多條，這些路線也詳細的闡述了依折麥布及其中間體的製備方法。通過對這些路線的摸索和改進，研究人員可以製備出純度較高的依折麥布。但是對於依折麥布藥物而言，其雜質譜特別是由三個手性中心引起的光學異構體雜質譜的研究仍然存在很多的缺陷與不足，比如目前還沒有明確的依折麥布光學異構體的合成及 分離方法；沒有文獻對其光學異構體進行結構確證尤其是絕對構型的確證等等。

【發明內容】

[0004]本發明針對現有關依折麥布光學異構體合成及結構確證研究方面的不足，提供一條反應條件溫和，操作簡便，能夠定向合成依折麥布光學異構體如式2-8所示化合物的方法,並對這些化合物進行詳細的結構確證。
[0005]本發明的一個目的是提供合成依折麥布光學異構體的中間體以及該中間體的製備方法。
[0006]本發明的另一個目的是提供利用上述中間體製備依折麥布光學異構體的合成路線。
[0007]本發明應用中間體製備依折麥布光學異構體包括如下步驟。
[0008]步驟1:用如式11所示化合物醯化化合物如式II 1-a或11 1-b的手性化合物得到相應的如式1-a或1-b的手性化合物
【權利要求】
1.一種製備結構如式I所示的依折麥布的光學異構體如式2-8所示化合物的方法以及該方法中所用的中間體。
2.一種用於合成依折麥布光學異構體2-4的中間體，為式1-a的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體5-8的中間體，為式Ι-b的化合物；
3.一種用於合成依折麥布光學異構體I和2的中間體，為式IV-a的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體3和4的中間體，為式IV-b的化合物；一種用於合成依折麥布光學異構體5和6的中間體，為式IV-c的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體7和8的中間體，為式IV-d的化合物；
4.一種用於合成依折麥布光學異構體I和2的中間體，為式V1-a的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體3和4的中間體，為式V1-b的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體5和6的中間體，為式V1-c的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體7和8的中間體，為式V1-d的化合物；
5.一種用於合成依折麥布光學異構體I和2的中間體，為式VI1-a的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體3和4的中間體，為式VI1-b的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體5和6的中間體，為式VI1-C的化合物； 一種用於合成依折麥布光學異構體7和8的中間體，為式VI1-d的化合物；
6.一種用於製備依折麥布光學異構體如式2-8所不化合物的方法:在惰性有機溶劑中，將權利要求5所示如式VII化合物經選擇性手性還原為式1-8所示手性化合物；其中選擇手性構型的R-CBS-氧氮雜硼烷化合物(式VII1-a)或S-CBS-氧氮雜硼烷化合物(式VII 1-b)作為催化劑；
【文檔編號】C07F7/18GK103709086SQ201310599152
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2013年11月25日
【發明者】吳勇, 海俐, 樂其明, 任雲, 李曉岑 申請人:四川大學