一種瑞舒伐他汀鈉的製備方法
2023-07-27 23:38:46
一種瑞舒伐他汀鈉的製備方法
【專利摘要】本發明屬於有機化學【技術領域】，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈉的製備方法。本發明方法包括：由(S)-反式-4,5-二羥基戊-2-烯酸酯與糠醛經立體選擇性Michael加成反應製備2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羥甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(IV)；由化合物IV經氧化反應製備2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲醯基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(V)；由化合物V與(4-對氟苯基-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基取代鏻鹽或磷酸酯經烯化反應製備2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-對氟苯基-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(VII)；由化合物VII經脫保護和成鈉鹽製備瑞舒伐他汀鈉。該方法原料易得，操作簡單，適合工業化生產。
【專利說明】一種瑞舒伐他汀鈉的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機化學【技術領域】，具體涉及ー種瑞舒伐他汀鈉的製備方法。
【背景技術】
[0002]瑞舒伐他汀鈣是ー種強效治療高膽固醇血症的降血脂藥物，由於其副作用小，且可逆轉已硬化的動脈血管，在國際上被譽為「超級他汀」，而瑞舒伐他汀鈉是合成瑞舒伐他汀鈣的前體。瑞舒伐他汀鈉的結構式如(I)所示:
【權利要求】
1.一種瑞舒伐他汀鈉的製備方法，其特徵在於具體步驟如下: (1)是在鹼存在下，化合物(5)-反式-4，5-二羥基戊-2-烯酸酯(II)與糠醛(III)經立體選擇性Michael加成反應，製備得化合物2- ({AR, &S) _2_ (呋喃-2-基)-6-羥甲基-1，3-二氧六環-4-基)こ酸酯(IV)； (2)在2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物(IV)在碳酸氫鈉和溴化鉀/鈉存下於有機溶劑中經次氯酸鈉氧化，製得化合物2-((4/?，65)-2-(呋喃-2-基)-6-甲醯基-1，3-二氧六環-4-基)こ酸酯(V)； (3)在鹼存在下，化合物(V)與化合物(4-對氟苯基-6-異丙基-2-OV-甲基甲磺醯胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鱗鹽或磷酸酯(VI)經烯化反應製得2-((4/?，6幻-6-(反式-2-(4-對氟苯基-6-異丙基-2-0V-甲基甲磺醯胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1，3-二氧六環-4-基)こ酸酯(VII)； (4)化合物(VII)經酸水解脫保護後與鹼成鈉鹽，製得目標產物瑞舒伐他汀鈉(I)； 其合成路線為:
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中，所使用的鹼為鹼金屬的C1-C4烷氧化物，或為鹼金屬的六甲基二矽胺化物，化合物I1、化合物III及鹼的摩爾比為1:1~3:0.1~1.2 ;所使用的有機溶劑為C1-C4烷對稱或非對稱醚，四氫呋喃或二氧六環,其中的單ー溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應溫度為-4(T20°C。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中，所使用的鹼為叔丁醇鉀或六甲基二矽胺基鈉；化合物I1、化合物III與鹼的摩爾比為I 2:0.3^1.2 ;有機溶劑為四氫呋喃或こ醚；反應溫度為-4(T(TC。
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，化合物IV與2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩爾比為1:0.0Of0.05 ;所使用的有機溶劑為C5-Cltl烷烴或環烷烴，或為多滷代烷烴或芳烴，其中的単一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應溫度為-15~10°C。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，化合物IV與2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩爾比為1:0.0or0.01 ;所使用的有機溶劑為二氯甲烷；反應溫度為-10~5で。
6.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)中，所使用的鹼為鹼金屬的氫氧化物，鹼金屬的碳酸鹽，鹼金屬的C1-C4烷氧化物，或鹼金屬的氫化物；化合物V、化合物VI和鹼的摩爾比為1:0.8^1.2:廣3 ;所使用的有機溶劑為四氫呋喃，二氧六環，滷代烷烴，芳烴，こ臆，二甲基亞碸，N，N-二甲基甲醯胺或#-甲基吡咯烷酮，是其中的単一溶剤，或者是其中幾種的混合溶劑；反應溫度為0~100°C。
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)中，所使用的鹼為碳酸鉀，叔丁醇鉀或氫化鈉；化合物V、化合物VI和鹼的摩爾比為1:0.9^1.1:T2 ;所使用的有機溶劑為四氫呋喃，こ臆，甲苯或二甲基亞碸；反應溫度為5(T80°C。
8.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(4)中，所使用的酸為硫酸、鹽酸、三氟こ酸、甲基磺酸或對甲苯磺酸；所使用的鹼為氫氧化鈉、碳酸鈉、甲醇鈉或こ醇鈉；所使用的溶劑為甲醇，こ醇，こ腈，丙酮，四氫呋喃，水，其中的単一溶劑，或者是其中幾種的混合溶劑；反應溫度為0~50で。
9.如權利要求8所述的制`備方法，其特徵在於步驟(4)中，所使用的酸為鹽酸，所使用的鹼為氫氧化鈉，所使用的溶劑為甲醇、こ醇或水；反應溫度為2(T40°C。
【文檔編號】C07D239/42GK103601687SQ201310600552
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2013年11月25日
【發明者】陳芬兒, 熊方均, 詹平平, 許靈君, 吳妍, 何秋琴, 陳文學 申請人:復旦大學